胎儿胼胝体异常的遗传学分析：一项回顾性单中心队列研究

《The Journal of Molecular Diagnostics》：Genetic analysis of fetal corpus callosum abnormalities: a retrospective single-center cohort study

　　

摘要

胼胝体异常（CCA）是胎儿在妊娠期间可能出现的一种异常。这项回顾性队列研究包括了86例被 prenatally diagnosed 为CCA 的胎儿。所有病例都接受了染色体微阵列分析（CMA），其中73例同时进行了外显子测序（ES），3例依次进行。CMA 检出了2例非整倍体和10例致病性或可能致病的拷贝数变异（P/LP CNVs），诊断率为13.9%（12/86）。在CMA结果为阴性的病例中，90.5%（67/74）的病例提供了ES数据，额外诊断出26.9%（18/67）的病例。在非孤立性CCA病例中，致病性或可能致病性（P/LP）变异的检出率更高，尤其是在多系统异常的亚组中（53.8%），尽管这种差异没有达到统计学显著性。与孤立性CCA相比，非孤立性CCA的妊娠终止率显著更高（79.4% vs 52.2%，p = 0.013）。所有CMA结果阳性的病例以及94.4%的ES结果阳性的病例都选择了终止妊娠。本研究表明，结合使用CMA和ES可以提高胎儿CCA的诊断效率。建议在非孤立性CCA病例中，特别是涉及多系统异常的病例中，同时进行CMA和ES检测，以最大化诊断效率并支持及时的产前决策。

引言

胼胝体是大脑中主要的连接两个半球的纤维束。¹其形成始于妊娠第6周左右。妊娠第11-12周时，第一条纤维穿过中线通过连接组织（massa commissuralis）形成胼胝体。到妊娠第18-20周时，胼胝体已经形成了最终的形状。²产前影像分类系统普遍认为，胼胝体异常（CCA）可能表现为胼胝体缺失（ACC），这可以是完全的或部分的，或者表现为发育异常，导致胼胝体显得缩短、畸形，或者厚度异常。

CCA代表了一组严重的先天性中枢神经系统畸形。CCA的神经发育结果表现出显著的异质性，从正常认知到严重的智力障碍都有，这在很大程度上取决于异常是孤立发生的还是伴有其他结构缺陷。^{4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11}虽然染色体微阵列分析（CMA）已成为一线诊断工具，在10-15%的病例中检测出临床显著的结果，但大多数胎儿的遗传病因仍然未知。³最近的全外显子测序（ES）技术提高了非孤立性CCA病例的诊断率，但这些估计值可能受到招募策略和选择性ES应用的影响，存在选择偏差。^{12, 13, 14, 15}这凸显了在连续确定的队列中进行更具代表性的评估的必要性。此外，顺序与同时进行CMA和ES检测方法的比较效果，以及它们对临床决策时间线的不同影响，仍需进一步研究。

这项回顾性研究评估了中国人群中 prenatally diagnosed ACC 的遗传病因，有助于改进产前诊断和遗传咨询实践。

章节摘录

患者招募

本研究回顾分析了2022年1月至2025年6月期间在该研究中心接受侵入性产前诊断的86例胎儿CCA病例。所有胎儿均通过高分辨率超声机（WS80A；Samsung Medison）使用1–8-MHz 曲线探头进行腹部超声检查。超声检查由两位具有超过15年产前超声经验的高级医师完成。

CMA

CMA 使用 Affymetrix CytoScan 750K 数组（Affymetrix Inc., Santa Clara, CA, USA）按照制造商的指示进行，数据使用 Affymetrix Chromosome Analysis Suite 软件（版本 4.3.0.71）进行分析。识别出的CNVs被映射到 GRCh37/hg19 参考基因组上。根据美国医学遗传学和基因组学协会的指南。¹⁸CNV分为五个级别：致病性CNV、可能致病性CNV、不确定的CNV

ES

ES采用父母-胎儿三联模式进行。DNA片段被捕获并与Berry_NanoESv2探针杂交，所得文库在NovaSeq 6000平台（Illumina, San Diego, CA, USA）上进行测序。所有测序读段都被映射到人类基因组参考序列（hg19 build）上。ES分析以表型为导向，优先考虑与胎儿表型有已知关联的基因中的变异。

受试者的人口统计特征

本研究共纳入了86例通过超声诊断为CCA的胎儿。其中40例接受了MRI检查。MRI的初步诊断与超声结果一致，同时提供了关于其他颅内表型的额外信息。母亲的中位年龄为31岁（范围：23–42岁），CCA诊断时的中位妊娠期为24周（范围：16–36周）。在86例中，23例（26.7%）被分类为孤立性CCA

产科结果

所有86例的妊娠结果均已知。62例（72.1%）选择了终止妊娠，其中11例在遗传检测结果出来之前终止，这些早期终止病例均为非孤立性CCA。在剩余的51例中，终止妊娠时的平均妊娠期为29.6周。非孤立性CCA组的终止率显著高于孤立性CCA组（79.4% [50/63]）

讨论

这项回顾性队列研究提供了86例CCA胎儿的全面遗传和表型特征。主要发现如下：1）CMA和ES的结合使用具有显著的诊断价值，CMA的检出率为13.9%，ES在CMA结果为阴性的病例中额外贡献了26.9%的检出率；2）与非孤立性CCA病例相比，非孤立性CCA病例中P/LP变异的检出率更高，尤其是在多系统异常亚组中

结论

总之，本研究表明，结合使用CMA和ES可以显著提高胎儿CCA的诊断效率，特别是在多系统异常病例中，观察到更高的P/LP变异检出率，这突显了全面表型和基因检测的重要性。同时使用CMA和ES的方法显著缩短了周转时间，使得在关键妊娠时期之前能够进行彻底的遗传评估。

作者贡献

YX负责数据库管理并撰写初稿。LD进行了统计分析。YL协助分析了外显子测序数据。YH和QH进行了染色体微阵列分析。LZ参与了手稿的构思。WW、QW和LZ参与了资金获取并监督了项目。BW和WL参与了资金获取和手稿修订。所有作者都阅读了最终版本的手稿并提供了意见。

披露声明

无透露信息。

致谢

我们感谢参与研究的所有家庭。

Yong Xu|Liyanyan Deng|Yang Liu|Ying Hao|Qingfa Huang|Lu Zhou|Weiqing Wu|Qin Wang|Lijun Zhang|Bo Wu|Wenlan Liu