阿仑珠单抗治疗复发缓解型多发性硬化症的长期结局：一项聚焦那他珠单抗后治疗序贯的真实世界队列研究

《Journal of the Neurological Sciences》：Long-term outcomes of alemtuzumab in relapsing–remitting multiple sclerosis: a real-world cohort with particular focus on treatment sequencing after natalizumab

　　

阿仑珠单抗（alemtuzumab, ALEM）治疗复发缓解型多发性硬化症（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS）的长期结局：一项聚焦那他珠单抗（natalizumab, NTZ）后治疗序贯的真实世界队列研究。研究人员开展了一项回顾性、纵向、单中心研究，以评估接受阿仑珠单抗治疗的复发缓解型多发性硬化症患者的长期临床和影像学结局，特别关注那他珠单抗停药后的治疗序贯。共纳入81例多发性硬化症患者（pwMS），自首次阿仑珠单抗疗程起的平均随访时间为65.3±27.7个月。阿仑珠单抗将年化复发率（annualized relapse rate, ARR）从0.52降至0.07（p<0.001）。在为期七年的随访期间，每年达到NEDA-3（无疾病活动证据-3，即无临床复发、无影像学活动、无确认的EDSS恶化）的患者比例始终保持在约80%左右。在16例接受第三疗程阿仑珠单抗的患者中，11例（68.8%）保持病情稳定。在从那他珠单抗转换至阿仑珠单抗的患者中，发病年龄较晚（>18.5岁）预示着持续NEDA-3的维持（HR 3.49, 95% CI 1.08–11.32; p=0.037）。安全性方面，25例患者发生自身免疫性甲状腺炎，中位发生时间为首次给药后28.0±15.1个月。研究结论认为，阿仑珠单抗在真实世界队列中显示出长期疗效，并可能成为因抗JCV抗体阳性而停用那他珠单抗患者的有效治疗序贯策略。

一、研究背景与目的

多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是一种慢性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。阿仑珠单抗（alemtuzumab, ALEM）作为一种典型的诱导治疗药物，又称"脉冲式免疫重建治疗"，通过靶向CD52分子几乎完全耗竭循环中的T和B淋巴细胞，从而可能清除自身反应性淋巴细胞。在随后的"重建阶段"，T细胞受体的稳态增殖使TCR库趋于狭窄，而B细胞的重新增殖则增加了BCR库的变异性，这些免疫库的质变有助于长期控制炎症性疾病活动。然而，同样的机制也可能解释阿仑珠单抗治疗患者中报道的自身免疫事件，这些事件通常出现在治疗后24至48个月之间。

尽管阿仑珠单抗具有明确的生物学机制和疗效，但在严重脑出血不良事件以及美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）相应建议发布后，其在临床实践中的使用已显著减少。然而，由于那他珠单抗（natalizumab, NTZ）、奥瑞珠单抗（ocrelizumab）和奥法妥木单抗（ofatumumab）同样存在潜在安全性问题，因此有必要明确阿仑珠单抗是否仍可在多发性硬化症治疗格局中发挥作用。在此背景下，研究人员开展了一项回顾性、纵向、单中心研究，以评估接受阿仑珠单抗治疗的复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者的长期临床和影像学结局，特别聚焦于那他珠单抗停药后的治疗序贯策略。

二、研究设计与方法

研究纳入所有在该MS中心启动阿仑珠单抗治疗的患者，纳入标准为：符合McDonald诊断标准的RRMS诊断，以及按照意大利药品管理局（AIFA）批准的适应症和EMA产品特性摘要中的给药方案接受阿仑珠单抗治疗。共纳入81例患者，自首次阿仑珠单抗疗程起平均随访65.3±27.7个月。患者每6个月接受一次包括扩展残疾状态量表（EDSS）在内的完整神经学评估，脑部MRI在基线和此后每6个月进行，均包含3D-T1（平扫和增强）及3D-FLAIR序列。影像学活动定义为出现任何新发/扩大的T2病灶或钆增强病灶。

临床结局定义包括：临床复发（新症状或原有症状加重持续≥24小时，且距上次复发≥30天）、复发相关恶化（RAW）、确认的残疾恶化（CDW，EDSS增加1步，基线EDSS为0时增加1.5步，基线EDSS≥5.5时增加0.5步，6个月后确认）、独立于复发活动的进展（PIRA，依据2023年统一标准定义）以及独立于复发和MRI活动的进展（PIRMA）。NEDA-3定义为在每个12个月区间内无临床复发、无影像学活动和无确认的EDSS恶化。统计方法包括Student's t检验、Mann–Whitney U检验、Fisher检验、Kaplan–Meier生存分析、Cox回归分析和ROC曲线分析。

三、主要研究结果

3.1 研究人群与额外阿仑珠单抗疗程

81例患者中，29例（35.8%）因在另一种疾病修饰治疗期间出现临床和/或影像学活动而接受阿仑珠单抗；33例（40.7%）因高JCV抗体指数直接从那他珠单抗转换至阿仑珠单抗；19例（23.5%）为治疗初治患者。从那他珠单抗转换的患者中，那他珠单抗平均治疗持续时间为24.8±17.0个月，最后一次那他珠单抗输注与首次阿仑珠单抗疗程之间的中位洗脱期为47天。洗脱期间仅1例患者出现临床复发。

3.2 阿仑珠单抗后的临床复发

在两个阿仑珠单抗疗程之间，4例患者出现临床复发（均伴有影像学活动）。其中1例在第1个月出现严重临床/影像学复发，该患者停用阿仑珠单抗并接受自体造血干细胞移植（aHSCT）。平均年化复发率（ARR）从基线时的0.52降至随访期间的0.07（p<0.001），随访期间每年经历临床复发的患者平均比例为6.7%。第二疗程后，无基线参数可预测临床复发风险。EDSS值在第36个月时（中位数1.5）较基线（中位数2.0）有轻度改善（p=0.04）。随访期间仅1例患者发生RAW，6例发生PIRA，其中4例符合PIRMA标准。

3.3 阿仑珠单抗后的MRI活动

在两个疗程之间，18例患者（22.2%）出现影像学活动。此后六年中，每年无MRI活动的患者平均比例为83.3%。Cox回归分析显示，完成两疗程阿仑珠单抗方案后的MRI活动与阿仑珠单抗启动前6个月内较高的ARR相关（HR 1.94; p<0.05）。Kaplan–Meier分析显示，37例患者（45.7%）在随访期间至少发生一次影像学复发，其中大多数（62%）在首次疗程后12至36个月之间出现首次影像学复发。前2年内MRI再激活的风险也与阿仑珠单抗启动前6个月内较高的ARR相关（HR 2.88; p<0.005）。而36个月后的影像学复发则与任何基线变量均无关联。

3.4 阿仑珠单抗后的NEDA-3

在阿仑珠单抗启动前12个月内，33例患者（40.7%，均为既往那他珠单抗治疗者）达到区间特异性NEDA-3标准。这一比例在阿仑珠单抗后第一年增至77%（p<0.001）。从第2年至第7年，每年可评估患者中达到NEDA-3的平均比例为80.7%。Kaplan–Meier分析显示，约50%的患者在60个月时维持不间断的NEDA-3。在治疗初治患者中，随访期间平均年度NEDA-3比例约为76%。第二疗程后，无基线变量可预测持续NEDA-3的丧失。

3.5 那他珠单抗后使用阿仑珠单抗时，发病年龄预测疾病再激活风险

在那他珠单抗后启动阿仑珠单抗的患者中，维持持续NEDA-3的概率与发病年龄相关（p=0.039）。ROC分析（AUC 0.70）确定18.5岁为最佳截断值（敏感性66.7%，特异性71.4%，似然比2.3）。发病年龄≤18.5岁的NTZ后患者比发病年龄较晚的NTZ后患者丧失持续NEDA-3的风险更高（HR 3.49, 95% CI 1.08–11.32; p=0.037）。队列其余患者也比发病较晚的NTZ后患者风险更高（HR 2.44, 95% CI 1.14–5.25; p=0.021），而发病较早的NTZ后患者与队列其余患者之间无差异（HR 1.18; p=0.696）。发病较晚的NTZ后患者中，每年达到NEDA-3的平均比例为93%。

3.6 额外阿仑珠单抗疗程

共16例患者接受第三疗程阿仑珠单抗：8例因临床复发伴明显MRI活动，7例因持续性孤立性MRI活动，1例因第66个月时单次特别明显的MRI再激活。第三疗程后，3例（18.8%）出现重大疾病再激活并转换至奥瑞珠单抗（n=2）或奥扎莫德（n=1）；2例（12.5%）出现轻微疾病再激活并转换至奥法妥木单抗或奥瑞珠单抗；其余11例维持疾病稳定。

3.7 诱导治疗后：维持与失败

大多数阿仑珠单抗治疗患者（41例，50.6%）仍在随访中，10例（12.3%）转至其他中心，30例（37.1%）启动新的疾病修饰治疗。新治疗启动的原因包括维持治疗、轻微治疗失败（单次临床或影像学事件）、重大治疗失败（6个月内两次临床和/或影像学复发）以及PIRMA。

3.8 安全性特征

共报告36例不良事件。首次输注后第一个月内，3例出现发热性中性粒细胞减少症，2例出现肺炎。25例患者在首次阿仑珠单抗给药后28.0±15.1个月（范围8–82个月）发生自身免疫性甲状腺炎。其他自身免疫事件包括1例自身免疫性血小板减少症（第32个月）和1例抗GABA-A脑炎（第23个月）。此外，1例患者发生副感染性脊髓炎（VZV相关），另1例在第94个月发生急性冠脉综合征。

四、讨论与结论

研究人员讨论指出，阿仑珠单抗治疗患者的临床、影像学和综合结局（NEDA-3）在常规炎症性疾病参数上表现出强效应答，与III期和IV期试验结果一致。早期MRI再激活与阿仑珠单抗前较高ARR之间的关联提示，基线炎症活动较强的患者可能需要额外的阿仑珠单抗治疗。研究提出了"打地鼠"模型来解释阿仑珠单抗在NTZ后的极端疗效：在NTZ治疗期间，致病性淋巴细胞无法离开血流进入中枢神经系统，因此在血液中累积，增加了自身增殖率；在此背景下，诱导治疗可能具有最佳机会根除自身反应性细胞。发病年龄≤18.5岁的患者疗效降低可能因为儿童期发病的MS具有特别高频率的自身反应性细胞，阿仑珠单抗的诱导可能不足以清除足够数量的自身反应性淋巴细胞。

研究结论认为，这项回顾性、纵向、单中心研究支持阿仑珠单抗在多发性硬化症患者中的长期有效性。阿仑珠单抗可能代表因抗JCV血清阳性而停用那他珠单抗患者的一种有效治疗序贯策略。研究的局限性包括样本量有限、回顾性设计以及仅4例患者发生PIRMA，这些均需多中心研究进一步验证。