《Journal of the Neurological Sciences》：White matter hyperintensity burden is associated with neuroaxonal injury in acute ischemic stroke
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白质高信号（WMH）负荷与急性期神经丝轻链（NfL）水平独立相关。WMH负荷对NfL水平的影响程度与梗死体积相当。炎症和内皮生物标志物显示出微弱且不一致的关联。在解读急性期NfL水平时，应考虑WMH负荷。
白质高信号（WMH）负荷与急性期神经丝轻链（NfL）水平独立相关。WMH负荷对NfL水平的影响程度与梗死体积相当。炎症和内皮生物标志物显示出微弱且不一致的关联。在解读急性期NfL水平时，应考虑WMH负荷。
论文解读
研究背景
脑小血管病（cerebral small vessel disease, SVD）是一类影响脑内小血管的病理过程，包括内皮功能障碍、血脑屏障破坏、血管反应性改变及髓鞘修复受损等。白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）是慢性SVD的影像学标志，反映累积的微血管损伤，主要受衰老和血管危险因素（尤其是高血压）影响。较大的WMH负荷与认知下降、恢复不良及复发血管事件风险增加相关。尽管其长期临床意义已被充分认识，但在急性缺血性卒中阶段，WMH负荷与循环生物标志物的关系仍不明确。
循环生物标志物可揭示急性缺血性卒中背后的生物学过程，如神经轴突损伤、系统性炎症和血管功能障碍。神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）是公认的神经轴突损伤标志物，与急性卒中严重程度及SVD影像标志物（包括WMH）均有关联。同时，炎症和内皮相关生物标志物（如白细胞介素、黏附分子和基质金属蛋白酶）被认为参与缺血后的血脑屏障破坏、免疫激活和继发性损伤通路。然而，卒中后循环生物标志物水平升高并与梗死体积及临床结局相关，但尚不清楚已有的慢性脑损伤在多大程度上贡献于这些急性期的生物学信号。
基于此，研究人员假设WMH负荷可能与急性缺血性卒中时更高的循环生物标志物水平相关，旨在检验WMH体积与反映不同生物学通路的循环生物标志物之间的关系，并评估这些关联是否独立于梗死体积和其他已知预测因素。
研究方法概述
本研究从巴塞罗那医院诊所（Hospital Clinic Barcelona）的前瞻性单中心溶栓登记库中筛选患者，纳入2009年1月至2020年3月期间发病4.5小时内接受静脉溶栓治疗且经MRI证实无大血管闭塞的急性缺血性卒中患者，按倒序优先选取近期样本以保证处理一致性，最终共168例。WMH体积采用深度学习自动分割工具（MedSeg.ai）量化，并经视觉质量控制和手动修正；急性梗死体积通过ITK-SNAP半自动分割弥散加权MRI获得。血清NfL采用超灵敏单分子阵列（Simoa）平台检测，IL-1β、IL-6、VCAM-1、MMP-9采用ELISA试剂盒测定，常规入院实验室检测提供CRP及白细胞衍生炎症比值（NLR、PLR、MLR）。统计分析采用对数转换后线性回归模型，校正年龄、性别、梗死体积和发病至治疗时间，并进行Benjamini-Hochberg FDR多重比较校正。
研究结果
3.1 研究人群主要特征：共纳入168例患者，中位年龄69岁（IQR 59–79），39%为女性。卒中严重程度较轻（基线NIHSS中位数4分），中位发病至治疗时间102分钟。梗死体积总体较小（中位数0.99 mL），而WMH体积呈现显著个体间差异（中位数5.28 mL）。
3.2 WMH体积与循环生物标志物的关联：未校正分析中，NfL与WMH体积关联最强，每单位对数转化WMH体积增加对应NfL浓度升高44%（FC 1.44, 95% CI 1.31–1.58, p<0.001），解释了约19%的NfL变异。多变量校正后，WMH体积仍与NfL独立相关（FC 1.25, 95% CI 1.12–1.41, p<0.001），且经FDR校正后仅NfL保持统计学显著性（校正后p=0.001）。标准化回归系数比较显示，WMH体积（β-std=0.28）和梗死体积（β-std=0.18）均与NfL独立相关，WMH负荷的效应量数值上更大。交互作用分析未发现WMH与梗死体积对NfL存在显著交互作用（p=0.527）。其他炎症和内皮生物标志物与WMH的关联在校正后不显著或不一致。
3.3 其他影像学SVD标志物与循环生物标志物的关联：未校正分析中，腔隙存在（FC 1.52, p=0.002）和综合SVD评分≥2（FC 1.58, p<0.001）与较高NfL相关；校正后仅腔隙与NfL名义上相关（FC 1.29, p=0.037）。微出血与较高IL-6（FC 1.76, p=0.021）和NLR（FC 1.20, p=0.020）相关，基底节血管周围间隙≥2与较高CRP相关（FC 1.17, p=0.032），但其他生物标志物未见一致独立关联。
讨论与结论
本研究表明，在轻度急性缺血性卒中患者中，WMH负荷与急性期NfL水平独立相关，效应量与梗死体积相当，提示SVD负担显著贡献于急性期神经轴突损伤信号的个体间差异。交互分析未发现WMH与梗死体积的显著交互，表明超急性期NfL可能很大程度上反映已有的微血管白质病变。相比之下，WMH与炎症或内皮生物标志物的关联在校正后较弱且不一致。
可能的机制包括：SVD病理中的内皮功能障碍、血脑屏障破坏及脑血管反应性受损导致神经血管单元功能障碍，引发持续神经轴突损伤；NfL在无急性卒中的SVD个体中即已升高，且其峰值出现在缺血性卒中数天后，因此卒中发作时的测量可能主要反映慢性神经轴突负荷而非急性缺血损伤程度。这一发现具有预后意义——在该队列中，循环NfL可独立于梗死体积预测三个月功能结局，提示其预后价值可能部分源于反映SVD相关的已有慢性神经轴突损伤。
研究结论：作为慢性SVD的定量标志物，WMH负荷与缺血性卒中超急性期较高的NfL浓度独立相关，其标准化关联强度与梗死体积相似。这些发现表明，卒中发作时测量的循环NfL可能部分反映SVD相关的已有慢性神经轴突损伤，不应仅将其视为急性梗死相关损伤的标志物。因此，在解读缺血性卒中后NfL水平时应考虑WMH负荷。
