《Journal of Diabetes and its Complications》：Age-related differences in renal function decline and associated factors in type 2 diabetes mellitus: A prospective cohort study
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糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见且最严重的并发症之一，也是全球慢性肾脏病（CKD）的主要病因。DKD显著增加心血管事件、终末期肾病（ESRD）和死亡风险。人口老龄化预计将进一步加重老年人群中DKD的临床负担。既往研究已报道老年2型糖尿病患者中C
摘要专业翻译
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见且最严重的并发症之一，也是全球慢性肾脏病（CKD）的主要病因。DKD显著增加心血管事件、终末期肾病（ESRD）和死亡风险。人口老龄化预计将进一步加重老年人群中DKD的临床负担。既往研究已报道老年2型糖尿病患者中CKD的高患病率。
尽管白蛋白尿的存在和严重程度与DKD进展密切相关，但DKD的临床表现日益呈现异质性。特别是，非白蛋白尿型DKD在老年人中更为常见，提示DKD表型和肾功能下降可能存在年龄相关的异质性。
近期队列和注册研究报道了年龄、糖尿病病程、血压、白蛋白尿、贫血和血清白蛋白与糖尿病患者eGFR下降的关联。然而，这些研究通常考察的是广泛的糖尿病人群，针对老年与非老年成人之间这些关联的直接比较仍然有限。因此，明确肾功能下降的相关因素是否随年龄而变化，对于优化日益增长的老年糖尿病患者的DKD管理具有重要意义。在长野研究（Nagano Study）的既往分析中，估算肾小球滤过率（eGFR）降低与ESRD进展和死亡率增加独立相关；然而，导致后续肾功能恶化的临床因素尚未被充分阐明。
尽管肾脏保护治疗取得了近期进展，但2型糖尿病成人中与肾功能下降相关的因素是否因年龄而异仍不清楚。研究人员假设eGFR轨迹在老年与非老年成人之间存在差异，并探讨了与eGFR下降相关的因素是否在不同年龄组间有所不同。因此，研究人员旨在比较两个年龄组的临床特征和eGFR轨迹，并确定各年龄组中与eGFR下降相关的因素。
论文解读文章
一、研究背景与目的
糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病最常见且最严重的并发症之一，是全球慢性肾脏病（CKD）的主要病因，显著增加心血管事件、终末期肾病（ESRD）和死亡风险。随着人口老龄化加剧，老年人群中DKD的临床负担预计将进一步加重。既往研究已报道老年2型糖尿病患者中CKD的高患病率。虽然白蛋白尿的存在和严重程度与DKD进展密切相关，但DKD的临床表现日益呈现异质性，特别是非白蛋白尿型DKD在老年人中更为常见，提示DKD表型和肾功能下降可能存在年龄相关的异质性。
近期队列和注册研究报道了年龄、糖尿病病程、血压、白蛋白尿、贫血和血清白蛋白与糖尿病患者eGFR下降的关联，但这些研究通常针对广泛的糖尿病人群，老年与非老年成人之间这些关联的直接比较仍然有限。因此，明确肾功能下降的相关因素是否随年龄而变化，对于优化日益增长的老年糖尿病患者的DKD管理具有重要意义。在长野研究的既往分析中，eGFR降低与ESRD进展和死亡率增加独立相关，但导致后续肾功能恶化的临床因素尚未被充分阐明。研究人员假设eGFR轨迹在老年与非老年成人之间存在差异，旨在比较两个年龄组的临床特征和eGFR轨迹，并确定各年龄组中与eGFR下降相关的因素。
二、研究方法概述
本研究为单中心前瞻性观察性队列研究（“长野研究2”，Nagano Study 2），于2012年8月至2016年6月期间连续纳入在信州大学医院随访至少1年、年龄≥20岁的2型糖尿病患者，排除活动性癌症或5年内癌症病史者。最终纳入251名参与者，其中135人（53.8%）为老年人（≥65岁）。研究每年更新临床数据库，参与者接受5年随访期间的年度评估。主要统计方法包括：线性混合效应模型估计eGFR斜率并比较年龄组间轨迹差异；多变量线性回归分析各年龄组内基线因素与5年eGFR变化（ΔeGFR）的关联；敏感性分析分别加入基线ARB/ACEI使用及其与时间的交互项，以及基线糖尿病病程、BMI、当前吸烟状态、高血压及其与时间的交互项。所有分析使用StatFlex 7或EZR 1.68软件完成。
三、研究结果
3.1 参与者的临床特征
251名参与者中，老年人（中位年龄72岁）较非老年人（中位年龄58岁）糖尿病病程更长（15年对10年），DKD患病率更高（69.6%对53.4%），糖尿病神经病变患病率更高（58.5%对45.7%）。老年人中位eGFR低于非老年人（60.7对74.7 mL/min/1.73 m2）。正常白蛋白尿比例和UACR中位数在两组间相似。老年人BMI（24.0对26.0 kg/m2）和舒张压（74对78 mmHg）较低，而收缩压相似（130对129 mmHg）。实验室检查方面，老年人血红蛋白（14.3对14.6 g/dL）、血清白蛋白（4.2对4.3 g/dL）和HbA1c（6.9%对7.0%）略低于非老年人。基线时68.1%的参与者使用ARB或ACEI，而SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和盐皮质激素受体拮抗剂使用率仅分别为0.8%、4.4%和2.0%。
3.2 关键参数的纵向变化
BMI在两组中基本保持稳定，HbA1c随时间变化但无明显组间差异。老年人收缩压总体高于非老年人。老年人血清白蛋白在整个随访期间持续较低，而UACR在该组中增加更多。
3.3 按年龄组划分的年度eGFR下降
基线平均eGFR在老年人和非老年人中分别为61.6（SD 18.6）和75.7（SD 20.5）mL/min/1.73 m2，组间差异显著（P<0.001）。两组eGFR均随时间下降，组间差异持续存在，随访结束时分别达到54.6（19.2）和63.2（20.1）mL/min/1.73 m2。在模型1中，老年人估算年度eGFR斜率显著缓于非老年人（?1.715 [SE, 0.190] 对 ?2.320 [SE, 0.203] mL/min/1.73 m2/年），组间差异为?0.605 mL/min/1.73 m2/年（95% CI, ?1.149至?0.061；P=0.030），该差异在模型2至4中持续显著。在加入基线ARB/ACEI使用及其与时间交互项的敏感性分析中，年龄组与时间的交互项方向不变但减弱且不再显著（β=?0.486；95% CI, ?1.026至0.055；P=0.079），基线ARB/ACEI使用与时间的交互项显著（β=0.809；95% CI, 0.231至1.388；P=0.006），表明接受ARB或ACEI者eGFR斜率较缓。在另一项加入基线糖尿病病程、BMI、当前吸烟状态、高血压及其与时间交互项的敏感性分析中，年龄组与时间的交互项进一步减弱且不显著（β=?0.393；95% CI, ?0.984至0.199；P=0.193）。
3.4 与eGFR下降相关的基线因素
多变量线性回归分析显示，在老年人中，较高的收缩压（SBP）、较低的血清白蛋白和较高的基线eGFR与更大的eGFR下降相关。在非老年人中，较高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、较低的血红蛋白、大量白蛋白尿和较高的基线eGFR与更大的eGFR下降相关。正式交互作用分析显示，SBP、血清白蛋白、LDL-C、血红蛋白和大量白蛋白尿的关联在年龄组间无显著差异（所有交互P>0.05）。
3.5 血清白蛋白水平与白蛋白尿严重程度的关系
在非老年人中，大量白蛋白尿者的血清白蛋白水平显著低于正常白蛋白尿者（P=0.002）或微量白蛋白尿者（P=0.008）。在老年人中，白蛋白尿严重程度与血清白蛋白之间未发现显著关联。
四、讨论与结论
本研究发现老年2型糖尿病患者的eGFR下降速度在主要模型中慢于非老年人，两组间eGFR斜率绝对差异约为0.6 mL/min/1.73 m2/年，相当于5年内约3 mL/min/1.73 m2。尽管个体层面差异不大，但若在更长时间内得到确认并持续，该差异可能具有临床意义。然而，老年人eGFR下降较慢不应被解读为总体肾脏风险较低，因为其基线eGFR更低且DKD患病率更高。敏感性分析显示，在分别纳入基线ARB/ACEI使用和糖尿病病程、BMI、吸烟状态、高血压等基线差异后，年龄组间eGFR斜率差异减弱且不再显著，提示药物使用和基线临床特征的差异可能部分解释了观察到的年龄组差异，因此主要模型中老年人eGFR下降较慢的结果应谨慎解读。
年龄分层分析提示不同的eGFR下降相关因素模式：老年人中较高的SBP和较低的血清白蛋白与更大的下降相关，而非老年人中大量白蛋白尿、较高的LDL-C和较低的血红蛋白与更大的下降相关。尽管正式交互分析未达到统计学显著性，这些发现提示这些因素的相对重要性可能随年龄变化。老年人中约半数基线为正常白蛋白尿，可能限制了基线白蛋白尿类别对未来风险的区分能力，也反映了该组更大的异质性，与非白蛋白尿型DKD在老年人中更常见的认识一致。较高的基线eGFR独立地与更陡峭的后续eGFR下降相关，但该关联可能部分反映回归均值效应，应谨慎解读。HbA1c在两组中均未与eGFR下降相关，可能受队列中HbA1c范围较窄的限制。
研究结论为：老年2型糖尿病患者的eGFR下降速度在主要模型中慢于非老年人，但该差异在分别纳入基线ARB/ACEI使用和选定的临床差异的敏感性分析中减弱且不再具有统计学显著性。年龄分层分析提示与eGFR下降相关的因素存在不同模式，但正式交互检验未达到统计学显著性。这些发现应视为假设生成性的，需要在更大规模的队列中验证。
