巨噬细胞生物学与免疫调控：从组织稳态到疾病治疗的分子机制与转化前景

《Cellular & Molecular Immunology》：Macrophage biology and immunoregulation in health and disease

　　

巨噬细胞是具有多功能的免疫细胞，通过持续适应局部环境来维持组织稳态并塑造疾病进展。单细胞、空间及多组学技术的最新进展揭示了组织特异性巨噬细胞身份的广泛多样性及其对生理和病理情境的适应。新近证据表明，巨噬细胞行为源于个体发育印记（ontogenetic imprinting）、环境感知、代谢重编程（metabolic rewiring）和表观遗传重塑（epigenetic remodeling）的协调整合。这些相互关联的层次共同决定巨噬细胞在炎症性疾病、神经退行性疾病和癌症中的反应，为治疗干预既带来挑战也带来机遇。在本综述中，研究人员概述了调控巨噬细胞可塑性和功能的分子回路的最新机制性见解，并讨论了这一不断发展的框架如何为下一代基于巨噬细胞的治疗策略提供信息，以恢复免疫稳态并改善疾病结局。

巨噬细胞极化、可塑性与异质性及功能多样性

巨噬细胞极化

巨噬细胞作为进化保守的固有免疫细胞，其核心功能——吞噬病原体和细胞碎片——始终是宿主防御和稳态维持的基础。传统上，巨噬细胞的功能多样性被描述为经典活化（M1）和替代活化（M2）的极化框架。经典活化巨噬细胞由微生物产物和I型炎症信号（如Toll样受体配体和干扰素-γ）诱导，激活NF-κB和STAT1依赖性转录程序，产生炎症细胞因子、活性氧和NO，支持抗菌防御和适应性免疫应答的启动。替代活化巨噬细胞由IL-4和IL-13等II型细胞因子诱导，涉及STAT6、IRF4和PPAR-γ等转录调控因子，通过促进胞葬作用（efferocytosis）、ECM重塑及IL-10和TGF-β等抗炎修复介质的产生来支持炎症消退和组织修复。然而，单细胞和空间分析技术揭示巨噬细胞体内异质性远超二元分类所能涵盖的范围，其活化状态具有可塑性而非终末固定，受个体发育、组织微环境、代谢重编程和表观遗传调控的共同塑造。

个体发育与分类

经典单核吞噬细胞系统模型认为所有组织巨噬细胞由循环单核细胞持续补充，但谱系示踪研究证明许多巨噬细胞群体在胚胎期建立并通过自我更新维持至成年。这一发现促成了组织驻留巨噬细胞（TRMs）与单核细胞来源巨噬细胞（MoMs）的区分框架。技术进步实现了跨组织和疾病状态下巨噬细胞群体的全面图谱绘制，揭示了发育起源和组织特异性环境信号对巨噬细胞身份的贡献。

组织驻留巨噬细胞

许多TRMs在胚胎发育期间建立，通过局部自我更新长期维持。原始卵黄囊巨噬细胞产生成年小胶质细胞，而c-Myb?红髓样祖细胞来源的胎肝单核细胞播种多种组织。小胶质细胞以低CD45表达和P2RY12、TMEM119为特征，通过突触修剪、髓鞘碎片清除等维持神经元稳态。肝脏Kupffer细胞表达CLEC4F和VSIG4，由ID3、ZEB2和LXRα等因子维持，存在功能不同的KC1和KC2亚群。肺泡巨噬细胞依赖GM-CSF、PPARγ和C/EBPβ发育维持，持续清除吸入病原体。脾脏红髓巨噬细胞由Spi-C调控，专门负责红细胞清除和铁回收。腹腔大腹膜巨噬细胞（LPMs）高表达F4/80和GATA6，依赖网膜来源维甲酸维持组织身份。新近研究还发现DHPS-eIF5A轴是单核细胞向TRM转化的必需调控因子，证明组织驻留不仅由个体发育决定，还依赖主动的翻译重编程。

单核细胞来源巨噬细胞

MoMs来源于骨髓单核细胞，主要通过CCR2-CCL2轴募集至外周组织。炎症早期MoMs呈现促炎表型，产生IL-1β、TNF和活性氧等抗菌介质；炎症消退时则向修复状态重编程。单核细胞起源并不排除组织驻留，MoMs可成为组织巨噬细胞网络的稳定组分，但替代性巨噬细胞不完全重现胚胎来源TRMs，保留染色质可及性和增强子景观的个体发育印记。胰腺内分泌和外分泌区巨噬细胞的不同特性充分说明微解剖生态位对巨噬细胞特化的强大影响。

空间生态位与特化巨噬细胞亚群

巨噬细胞群体由胚胎来源和造血干细胞来源群体混合组成，可通过自我更新的TIM4?LYVE1?FOLR2?群体、持续补充的CCR2?群体和中间状态的MHC-II^hi群体进行分类。许多驻留巨噬细胞共享保守的血管周围巨噬细胞样组织。空间转录组学显示Kupffer细胞身份由肝星状细胞的ALK1-BMP9/10信号维持。中枢神经系统中LYVE1?和MHC-II?边界相关巨噬细胞调节脑脊液流动、血管完整性和抗原呈递。脂肪组织中TIM4?巨噬细胞参与脂质处理，MHC-II?交感神经元相关巨噬细胞控制去甲肾上腺素可用性。外周神经系统中小胶质细胞样细胞调节神经元胞体大小。肺间质巨噬细胞包括MHC-II?血管周围群体和TIM4?修复相关群体。心脏TIM4?驻留巨噬细胞参与组织重塑和电传导，CCR2?巨噬细胞通过IL-1β促进炎症和纤维化反应。

生态位来源信号塑造巨噬细胞身份

M-CSF-CSF1R轴是巨噬细胞发育和稳态的基础调控因子。中枢神经系统中TGF-β信号对维持小胶质细胞转录身份至关重要，IL-34在灰质区域小胶质细胞维持中发挥重要作用。肺中GM-CSF诱导PPAR-γ表达，建立表面活性物质代谢所需转录程序。腹腔巨噬细胞身份由网膜基质细胞产生的维甲酸塑造，诱导GATA6表达。脾脏中红细胞更新释放的血红素促进BACH1降解并诱导Spic表达，驱动铁回收红髓巨噬细胞分化。肠道中IL-10信号维持巨噬细胞耐受状态，IL-10R信号破坏导致微生物驱动的自发性小肠结肠炎。

巨噬细胞核心功能程序

巨噬细胞活动可归纳为五个核心功能程序：胞葬作用、受体介导内吞、吞噬和抗菌防御、抗原呈递及组织修复。胞葬作用始于凋亡细胞释放的"找我"信号，包括溶血磷脂酰胆碱、鞘氨醇-1-磷酸和ATP/UTP，随后凋亡细胞外膜暴露磷脂酰丝氨酸（PtdSer），巨噬细胞通过TIM-4、BAI1和Stabilin-2等直接受体识别，启动吞噬清除级联。这些功能共同使巨噬细胞能够维持组织稳态、协调免疫应答并适应环境挑战。