Nature：BAF突变如何致癌？新研究发现一种共同机制

　　

BAF（又称为哺乳动物SWI/SNF）染色质重塑复合物是核小体定位和转录因子结合的关键调控因子。它由多个亚基组成，在人类中由二十多个基因编码。

这些编码基因中的功能缺失（LOF）突变存在多种不同的肿瘤中，比如淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌和肝癌，但其与癌症广泛关联的共同机制仍难以捉摸。

威尔康奈尔医学院等机构的研究人员近日发现，这些BAF突变使得CTCF调控蛋白能够对DNA的三维结构进行广泛重塑。这促使基因活性朝着恶性发展的方向转变，但在动物模型中敲除CTCF基因可逆转这一效应。

这项研究成果于10月28日发表在《Nature》杂志上，或许能解释不同的BAF LOF突变如何在多种组织类型中驱动肿瘤发生。

共同通讯作者、威尔康奈尔医学院助理教授Darko Barisic博士表示：“这些发现帮助我们为一类最常见的癌症突变建立一种统一的机制，并将CTCF及其伴侣蛋白确定为这些癌症的候选治疗靶点。”

多年来，研究人员一直试图了解多个BAF癌症相关突变的分子机制。他们观察了其在特定细胞类型或组织中的影响，例如在BAF突变型乳腺癌中观察乳腺组织的情况。

“对我们而言，挑战在于找到一种在多种不同细胞类型和组织模型中都存在的潜在促癌作用，”Barisic博士说。

利用多种BAF缺陷的动物和细胞模型，他们发现了这样一种效应：BAF功能的丧失导致基因组中无数位点的DNA缠绕结构打开，这使得CTCF调控蛋白能够与这些位点结合。

共同通讯作者、威尔康奈尔医学院的Cem Meydan博士表示：“我们通常认为BAF复合物会提高DNA的可及性，因此预计其缺失会产生相反的效果。但事实并非如此，它的缺失反而使DNA更容易与CTCF结合，并产生了出人意料的深远影响。”

仅ARID1A功能缺失就足以驱动这些变化，这表明经典BAF功能受损是CTCF富集的关键驱动因素。基因组分析显示CTCF和SMC3的结合水平增加，这揭示了cBAF与CTCF-黏连蛋白复合物之间存在拮抗关系。

CTCF通常作为边界标记，将DNA划分成不同的区域，并控制哪些基因可以与哪些调控蛋白相互作用。

当BAF复合物缺失时，CTCF在基因组中数千个位点上的结合增强，导致DNA三维环状结构和折叠发生广泛的重塑。这些变化破坏了基因与其调控元件之间的正常相互作用，并以一种导致细胞分裂加速的方式改变基因活性。

在小鼠模型和人类患者数据中，研究人员发现了一些证据可证明CTCF在BAF突变癌症中发挥作用，包括CTCF功能破坏与患者预后改善相关的证据。

他们还发现，另外两种蛋白质复合物（PBAF和ISWI）是CTCF的重要合作伙伴，它们的缺失也会阻断BAF突变的影响。

因此，这些研究结果表明CTCF、PBAF和ISWI是未来治疗BAF突变型癌症的潜在靶点。

“我们目前正在更深入地研究这种CTCF大量结合对基因组的影响，希望不久就能找到一种可以阻断这一过程的药物，” Barisic博士谈道。