《Autophagy》：Survey of the human proteostasis network: the autophagy-lysosome pathway
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拥有健康且具功能的蛋白质组的状态被称为蛋白质稳态（proteostasis）。建立并维持蛋白质稳态是蛋白稳态网络（proteostasis network, PN）的职责，该网络由超过3000个相互连接的组件构成，调控蛋白质的合成、折叠、定位与降解。PN是生物
拥有健康且具功能的蛋白质组的状态被称为蛋白质稳态（proteostasis）。建立并维持蛋白质稳态是蛋白稳态网络（proteostasis network, PN）的职责，该网络由超过3000个相互连接的组件构成，调控蛋白质的合成、折叠、定位与降解。PN是生物学中的基本功能单元，对细胞健康至关重要，并与多种蛋白质构象异常疾病直接相关。然而，该网络长期缺乏清晰定义与系统注释，阻碍了其在健康与疾病中的功能解析。在本系列研究中，研究人员旨在通过提供PN组件的综合注释清单来可操作地定义人类PN。本 manuscrpt 聚焦另一主要降解系统——自噬-溶酶体途径（autophagy-lysosome pathway, ALP），整理出超过850个独特高置信组件。该资源将推动对ALP功能失常作为衰老与疾病中蛋白稳态失衡驱动因素严谨研究。
论文解读：人类蛋白稳态网络中自噬-溶酶体途径的系统注释
研究背景与立项依据
蛋白质稳态（proteostasis）指细胞维持蛋白质组健康与功能状态的能力，由蛋白稳态网络（proteostasis network, PN）协同完成。PN包含翻译、折叠、转运与降解等逾3000个组件，其中自噬-溶酶体途径（autophagy-lysosome pathway, ALP）负责清除大蛋白聚集体、受损细胞器及胞质成分，与泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）互补。尽管ALP在衰老、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病及代谢、心血管病中地位关键，但其组件长期未被系统界定，既有数据库标签松散、覆盖范围不一，难以支撑多组学数据与机制研究对接。
研究人员在《Autophagy》发表该项工作，目标是将ALP纳入统一PN分类框架，给出可查询、可演进的高置信组件注释资源。
主要技术方法
研究人员采用“实体依据”与“结构域依据”双准则：先整合Gene Ontology自噬注释、KEGG“Autophagy-Animal”通路及HADb、HAMdb、Lysoplex等已有汇编，形成初始约730组件池；继而以NCBI Gene库截至2021年6月的文献题录做“-autopha-”片段筛查，对约420个候选基因由Proteostasis Consortium注释小组审读摘要与原文，边界案例经小组会议多数决；最终形成862个唯一组件、1054条注释条目，并通过Dryad与交互式平台发布。
研究结果
Taxonomic system for annotating the ALP
研究人员建立五级分类：Branch（分支）、Class（类）、Group（组）、Type（型）、Subtype（亚型）。ALP作为PN九大Branch之一，其Class按自噬时序划分，如Pre-Initiation Autophagy Signaling、Phagophore Initiation and Expansion等，使每个组件的功能位置可层级化读取。
Criteria for inclusion in the ALP Branch of the proteostasis network
纳入以“行为是否反映ALP容量或活性”为界，排除仅偶然使用细胞骨架运输等通用设施者。实体证据为主，结构域（如LIR即LC3-interacting region，LC3互作区）为辅；FUNDC2因缺LIR被排除，MAP1LC3B2因Atg8同源被保留，体现严谨边界。
Taxonomic classes in the ALP are organized according to temporal events during autophagy
ALP分十类：前起始信号、吞噬泡起始扩张、底物选择、自噬体闭合成熟融合、溶酶体分解、自噬性溶酶体重塑、自噬基因表达、微自噬、分子伴侣介导自噬（chaperone-mediated autophagy, CMA）、功能未知。以ATG4A为例，它既切Atg8同源蛋白C端Arg促脂化，又成熟阶段去脂化，跨两类注释。
Distribution of components in the ALP branch
862组件产生1054条目；123个跨多Class，典型为Atg8家族与含LIR受体（SQSTM1、CALCOCO2），说明同一分子在底物递送、膜扩张与运输中复用，可能协同限速不同步骤。
The ALP is integrated with other Branches of the proteostasis network
223个ALP组件与PN其他Branch共享，尤与UPS重叠156个：泛素化标记可被两系统识别，ATG8脂化系统近似泛素逻辑；PN调控转录因子、胞质分子伴侣也介入ALP，使ALP与折叠应激、降解备份深度耦合。
Comparison of this ALP annotation to other compilations of autophagy components
与HADb、HAMdb、Gene Toolbox、Autophagy Database、Lysoplex比对：共有核心约63组件（含ATG3/5/7/12、ULK、PtdIns3K、TFEB、CTSD等）跨全部库；本注释独有219组件，优势在按自噬流量分层、拒收内吞/分泌自噬边界外组件，并公开修订机制。
讨论与结论翻译
讨论指出，ALP是PN中第二大分支，复杂度来自膜动力学、底物选择与多层调控，MTORC1与PtdIns3K复合体1为密集调控节点。该注释可帮助从患者多组学数据中定位ALP失调，发现老药新靶与表型筛选命中物的机制解释。研究人员视本版为活资源，将持续更新。
结论部分译文：
ALP是蛋白稳态网络中最庞大的分支之一，含逾850个组件，规模仅次于UPS。其体量反映自噬物理过程之复杂与调控之密集；MTORC1调控起始、PtdIns3K复合体1调控吞噬泡PtdIns3P，皆为关键节点。该投入显示细胞须将分解代谢精细匹配需求。ALP失常在衰老相关神经退行病中作用突出，本组件清单可深化“ALP失败如何致病”的理解，尤其助益患者来源多组学向ALP映射；统一于PN框架后，更能揭示与折叠、降解系统的交织。该注释亦利于靶点发现与表型筛选反推机制。本清单为首版，将通过Proteostasis Consortium站点持续修订，旨在为ALP作为PN核心分支提供耐用且可扩展的研究基座。
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