过量脂质蓄积与久坐生活方式与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）相关，但其因果机制与预防手段尚未充分阐明。巨自噬/自噬（macroautophagy/autophagy）是由溶酶体降解途径，可被运动强烈诱导，并在脂质代谢中发挥关键作用。研究人员发现WDR41（WD repeat domain 41）的表达与乳酸化（lactylation）水平与人类系列肝脏代谢疾病进展呈负相关。WDR41是一种促自噬蛋白，在运动等自噬诱导条件下发生乳酸化修饰；其第319位赖氨酸（K319）乳酸化由LDHA（lactate dehydrogenase A）催化，并可被SIRT2（sirtuin 2）去乳酸化。乳酸化WDR41通过直接结合ATG13（autophagy related 13）与RB1CC1/FIP200（RB1 inducible coiled-coil 1），促进ULK1（unc-51 like autophagy activating kinase 1）复合物组装，从而启动自噬。生理层面，WDR41及WDR41K319乳酸化是运动改善高脂诱导肝脏脂质蓄积、提升胰岛素敏感性及糖脂代谢的重要机制。该研究表明，WDR41 K319乳酸化是运动调控自噬与肝脏糖脂代谢的关键分子开关。
论文解读：运动经WDR41乳酸化激活自噬改善脂肪肝的分子机制
研究背景与立项依据
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）以肝细胞脂质过度蓄积为核心，可从单纯脂肪变性进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、纤维化、肝硬化甚至肝癌。自噬（autophagy，细胞内依赖溶酶体降解受损细胞器与蛋白的家庭维持途径）在肝脏脂质稳态与胰岛素敏感性中具有保护作用，而运动是最强的生理自噬激活刺激之一。传统上，自噬起始被认为受MTOR（mechanistic target of rapamycin kinase）与AMPK（AMP-activated protein kinase）磷酸化轴调控；但运动过程中乳酸急剧升高，乳酸不仅是代谢副产物，还可作为信号分子介导蛋白质赖氨酸乳酸化（lactylation）。目前，细胞质蛋白乳酸化能否绕过经典能量感受轴、直接启动自噬，以及该过程如何作用于肝脏糖脂代谢，尚不清楚。该研究正是围绕“运动—乳酸—WDR41乳酸化—ULK1复合物组装—自噬—脂肪肝改善”这一假说展开。
