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卵巢癌（OC）是全球最致命的妇科恶性肿瘤之一，其早期检测仍是一项重大临床挑战。一种有前景的治疗策略是联合应用生物标志物。卵巢恶性肿瘤风险算法（ROMA）将CA125与人附睾蛋白4（HE4）相结合，即为通过联合生物标志物以获得最佳预测结局的范例。肿瘤蛋白p53（
卵巢癌（OC）是全球最致命的妇科恶性肿瘤之一，其早期检测仍是一项重大临床挑战。一种有前景的治疗策略是联合应用生物标志物。卵巢恶性肿瘤风险算法（ROMA）将CA125与人附睾蛋白4（HE4）相结合，即为通过联合生物标志物以获得最佳预测结局的范例。肿瘤蛋白p53（TP53）是一种具有抑癌特性的转录因子。TP53突变是卵巢癌中最常见的基因改变。与传统标志物如CA125相比，循环肿瘤DNA（ctDNA）可提供肿瘤突变信息并有助于洞察治疗反应。ctDNA分析能够识别肿瘤相关突变。非编码RNA（ncRNA）亦影响细胞过程，并通过与RNA或蛋白质结合而在致癌通路中充当效应分子。其中一种效应分子为转移相关肺腺癌转录本1（MALAT1），其表达升高与侵袭性肿瘤表型相关。微小RNA（miRNA）在调控与卵巢癌发生和进展相关基因的表达中至关重要。携带包括miRNA和lncRNA在内的多种分子的外泌体参与卵巢癌进展。脂肪细胞因子在代谢和炎症过程的调控中发挥重要作用。尽管上述已鉴定的生物标志物具有诊断潜力，但仍需进一步验证。
本文为关于卵巢癌早期诊断生物标志物发现进展的叙述性综述。引言部分指出，卵巢癌（OC）是全球第七大女性癌症死亡原因，每年新诊断超过300,000例、死亡约152,000例；在波兰，其发病率居女性恶性肿瘤第五位、死亡率居第四位。由于早期无症状，超过75%的患者确诊时已处于晚期（II–IV期），生存率约30%，且超过半数接受靶向治疗者在两年内复发，故早期检测对改善预后至关重要。卵巢上皮性癌（EOC）约占OC的90%，其中高级别浆液性癌（HGSOC）最为常见且致死性最高。文章回顾了影像学诊断的现状：卵巢肿瘤多在超声检查中偶然发现，但良恶性病变的声像图特征存在显著重叠，多普勒超声可评估血流，恶性病变多表现为低阻血流和紊乱的血管分布，而超声造影有助于显示肿瘤微循环；组织病理学检查仍为诊断金标准，但需手术切除肿瘤。文章强调，发现新型分子标志物对改善诊断、治疗及患者预后具有重要意义，并介绍了最成熟的标志物CA125（MUC16），其为3–5百万道尔顿（Da）的黏蛋白肽，可促进肿瘤细胞增殖并抑制抗肿瘤免疫反应，在约80%的晚期病例中升高，但仅约50%的早期病例出现升高。文献检索主要基于PubMed数据库，结合卵巢癌、生物标志物、早期诊断、预后及特定分子标志物等关键词，并补充所选文献的参考文献列表；研究纳入标准为与综述范围相关，重点关注探讨卵巢癌生物标志物诊断、预后及生物学意义的研究，排除与卵巢癌或本综述主题无直接关系的研究；鉴于本文为叙述性综述，未采用正式的系统综述方案或偏倚风险的定量评估。
在流行病学与临床特征部分，文章指出卵巢癌是全球第七大常见女性恶性肿瘤，据2022年全球癌症观察站（GLOBOCAN）数据，全球有324,603例病例，预计到2050年每年新诊断人数将增加55%以上，达到503,448例。该病具有异质性，按起源主要分为上皮性、间质性和生殖细胞性。约70%的病例确诊时已属晚期，常转移至腹膜腔及区域小骨盆和腹主动脉旁淋巴结。根据国际妇产科联盟（FIGO）分期系统，I或II期患者五年总生存率平均为74%–93%，III期为40%–50%，IV期仅为20%–30%。交界性卵巢肿瘤约占EOC的20%，缺乏基底膜浸润，通常于早期诊断。晚期OC的主要症状包括腹胀（77%）、腹围增加（64%）、腹痛（22%）、便秘（24%）、背痛（45%）、盆腔痛（26%）、乏力（34%）及尿频（16–34%），但多数早期病例无症状。多达90%的卵巢癌发生于绝经后女性，该人群发病率为1/2500，故对该群体开展早期筛查具有充分依据。近年来研究聚焦于评估血清CA-125肿瘤抗原筛查联合卵巢癌风险评估（ROCA）算法的有效性，但结果显示这些检测并不完全有效，在平均风险女性中因发病率低而产生大量假阳性；而以四个月间隔进行多模式筛查的卵巢癌风险（ROC）算法在家族性病例检测中显示出显著变化。卵巢肿瘤多在常规超声中偶然发现，可通过超声、计算机断层扫描或磁共振成像确诊，但良恶性病变形态学上仍高度相似，良性病变常缺乏特异性、表现不均质且不规则。多普勒超声可评估血管血流，良性病变常无或仅有极少血供，恶性病变血供不规则且血管分布紊乱，但超声方法误差较大，仍需进一步优化。组织病理学检查仍为金标准，但需手术干预；标准治疗为手术减瘤后化疗，因此寻找创伤更小、更精确的检测方法至关重要。卵巢癌发病机制复杂，涉及多种组织学亚型和遗传易感性，相当比例病例具有遗传成分。根据世界卫生组织（WHO）女性生殖道肿瘤分类，卵巢癌主要有五种组织学类型：HGSOC、低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）、黏液性卵巢癌、子宫内膜样卵巢癌和透明细胞卵巢癌。I型肿瘤预后较好、生长缓慢，包括低级别浆液性癌、交界性浆液性肿瘤、低级别子宫内膜样肿瘤、透明细胞癌和黏液性癌，通常于早期发现，但仅占卵巢癌的25%和卵巢癌死亡的10%；II型肿瘤侵袭性强、生长迅速，包括高度恶性浆液性肿瘤和未分化癌，占全部卵巢癌的75%和卵巢癌死亡的90%，因生长和播散迅速而难以早期诊断，且75%–90%的病例存在突变。最初认为卵巢癌发生是卵巢表面上皮（间皮）细胞突变累积的结果，反复排卵导致上皮损伤及修复性增殖，修复过程中可发生有利于恶变的化生性改变；但目前认为最常见的HGSOC起源于输卵管而非卵巢，输卵管上皮细胞（常源于鳞状上皮内癌）似乎是HGSOC的起源，随后转移至卵巢。当前研究聚焦于理解卵巢癌发生的分子过程并探索潜在化疗药物，尽管基因组学和蛋白质组学取得进展，仍缺乏有效的早期诊断工具，全人群筛查仍具挑战性。
在临床前研究部分，文章指出卵巢癌因生物学异质性和可靠早期生物标志物有限而面临独特的诊断和治疗挑战，凸显了在临床前和临床研究中验证新型标志物和创新治疗策略的必要性。体外和体内模型不仅可分析肿瘤生物学，还可系统筛查体液中可能与早期疾病发展相关的标志物；体外模型包括细胞和类器官培养，体内模型包括异种移植小鼠模型或基因工程小鼠模型，可分析疾病发病机制的分子机制并评估生物标志物在血液、腹腔液或其他组织中的动态变化。现代高通量技术如蛋白质组学、代谢组学和下一代测序（NGS）可在分子水平全面分析卵巢癌，识别具有高灵敏度和特异性的标志物。小鼠模型在EOC临床前研究中发挥关键作用，原位模型通过将人肿瘤细胞植入实验小鼠相应的解剖部位来模拟肿瘤生长和进展条件，通过忠实重建肿瘤微环境（包括组织结构、细胞相互作用和血管化）增强其在癌症研究中的价值；原位和转移性肿瘤模型还可在更接近临床的条件下进行药物评价，考虑靶点表达、药物分布以及肿瘤细胞、血管和宿主免疫系统之间的相互作用，从而全面评估治疗反应并密切模拟临床病程，对生物标志物开发和指导临床试验决策具有价值。此外，患者来源异种移植（PDX）模型将人肿瘤细胞植入免疫缺陷小鼠，具有肿瘤生长迅速、成本低、植入效率高和肿瘤大小变异性低等优势，广泛用于卵巢癌研究，可研究肿瘤起始、生长、侵袭、转移和治疗反应，其关键优势在于可使用基因工程细胞系深入研究EOC的分子机制。另一种具有生物学相关性的模型是产蛋母鸡，其自发癌变发生率高，临床和组织学特征与人类疾病高度相似；母鸡卵巢肿瘤自发产生，包括EOC，其进展和组织病理学特征与人类卵巢癌相似，鸡卵巢在结构和功能上与人类相似，可研究肿瘤发生的关键细胞机制及环境对OC发展的影响。较高等动物模型通过重现肿瘤结构和肿瘤微环境，增进了对导致肿瘤发生的遗传事件及卵巢癌细胞起源的理解。尽管母鸡与人类存在解剖差异，但EOC发展显示出显著相似性（图1）；产蛋母鸡至少两年内每日排卵，增加卵巢癌风险，这与发达国家女性频繁排卵而未受精与卵巢癌发病率较高相关的观察一致，支持持续排卵是致癌驱动因素的假说；但需注意母鸡缺乏黄体期及相关的孕酮缺乏可能进一步增加发病风险。禽类模型的自发癌变还可评估EOC治疗中的化学预防化合物，如给予醋酸甲羟孕酮可降低排卵频率、有效预防卵巢腺癌发生。Ansenberger等（2009）在产蛋母鸡卵巢癌研究中聚焦E-钙黏蛋白，发现患癌母鸡E-钙黏蛋白水平显著高于健康母鸡，而人类多种癌症中E-钙黏蛋白水平降低，但卵巢癌中其表达显著升高，凸显鸡模型与人类的相似性；卵巢癌中E-钙黏蛋白可能通过形成对化疗抵抗力增强的细胞簇促进转移部位定植，其水平变化发生于癌症进展过程中，可能在肿瘤形成和转移发展中均具有重要意义，提示E-钙黏蛋白在卵巢癌早期检测中发挥关键作用。Sahin等（2018）分析了番茄红素在卵巢癌中的化学预防特性及分子机制，番茄红素补充显著降低肿瘤发生率、数量和大小，提示其保护作用通过抗氧化和抗炎机制介导。另一项研究在鸡卵巢癌模型中评估了亚麻成分——木脂素和ω-3脂肪酸——对雌激素代谢的影响，这些化合物通过调节2-甲氧基雌二醇和SMAD7水平并激活p38和ERK1/2 MAPK通路发挥抗癌作用。与人类观察一致，输卵管上皮与母鸡自发性卵巢癌的发生有关；母鸡卵巢腺癌的组织学特征、腹水和腹膜转移与晚期人类卵巢癌相当，CA125、TP53和E-钙黏蛋白等标志物表现出相似表达模式，因此采用多种诊断标志物不仅有助于评估治疗干预，也有助于研究疾病分子机制，包括miR-200家族和E-钙黏蛋白在包涵囊肿和卵巢癌发展中的作用；研究表明miR-200家族在包涵囊肿形成中起重要作用，并与E-钙黏蛋白表达调控密切相关，其表达水平变化与雌激素通路（包括TGF-β信号）相关，这在产蛋母鸡和人类中均如此，凸显鸡模型在卵巢癌研究中的重要性。尽管跨物种研究揭示了鸟类与人类卵巢癌在基因表达和分子谱上的相似性，但应谨慎解读；跨物种突变负荷和拷贝数变化的全面比较有限，特定基因改变和细胞起源的保守程度尚不清楚，因此转录组表达或生物标志物的相似性不应被解释为卵巢癌分子完全保守的证据，需要整合基因组、转录组和细胞数据的进一步比较研究以更好界定跨物种保守致癌通路的范围；此外，比较鸡自发性卵巢癌与人类卵巢癌治疗反应的定量数据有限，评估产蛋母鸡模型的预后和转化价值时应考虑这一局限性。
在当前卵巢癌生物标志物部分，文章指出开发非侵入性方法检测和监测癌症仍是现代肿瘤学的重大挑战，早期检测至关重要，侵入性较小的检测方法可显著改善患者护理、治疗质量并降低并发症风险。除CA125和HE4等成熟标志物外，循环肿瘤细胞（CTC）、ctDNA、微小RNA、液体活检和细胞外囊泡等创新方法正受到关注（表1）。关于CA125，其为染色体19上MUC16基因编码的糖蛋白，在超过80%的卵巢癌患者中过表达，可在血液中检测，从而将恶性卵巢肿瘤与其他病变区分；2011年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐CA125作为疑似卵巢癌女性的筛查试验；CA125仍是监测OC进展研究最广泛的生物标志物。Mukama等（2022）评估了卵巢癌诊断前18个月采集的血样中92种蛋白质，除CA125外无标志物提供临床相关诊断信息，凸显CA125在检测晚期卵巢癌中的有效性，但其对早期疾病的敏感性有限，1期或2期仅约50%患者水平升高，限制了其作为独立诊断标志物的效用；而晚期OC中CA125血浓度通常显著升高，有助于监测治疗效果。Funston等（2021）分析诊断前CA125水平，发现CA125正常者比升高者更可能于早期诊断，提示单独依赖CA125可能延迟诊断并恶化结局；此外，CA125升高对卵巢癌不具特异性，妊娠、乳腺癌等因素可影响血清CA125水平，约60%的CA125升高者并无OC。大多数HGSOC在1期未被发现，因其倾向于在数月内播散；遗传易感性与发病更早的高危疾病相关。经阴道超声（TVS）和蛋白质标志物CA125是研究最多的筛查方式，但均不足以用于全人群筛查。关于HE4，其为124个氨基酸的糖基化乳清蛋白，是附睾上皮细胞蛋白的一个亚组分；约60%–75%的卵巢癌患者HE4水平升高，可识别CA125未检测到的一小部分病例；HE4最初从附睾分离，可能在精子成熟中发挥作用，在呼吸和生殖上皮中弱表达，但在卵巢肿瘤尤其EOC中过表达；血清HE4测定是早期OC检测最有前景的试验之一，但作为独立标志物用于早期检测仍无效。已开发多种算法改善卵巢癌诊断，其中ROMA整合HE4和CA125水平及绝经状态，将患者分为高危和低危组；一项研究评估血清HE4、CA-125和ROMA指数的诊断性能，发现绝经前女性标志物水平变异大、诊断可靠性降低，而绝经后女性因无月经周期，标志物诊断价值提高，ROMA对卵巢癌早期检测的敏感性和特异性增加。尽管ROMA预测EOC的敏感性高达94%，但特异性仅为75%，单独HE4标志物优于ROMA；研究显示HE4作为早期卵巢癌检测的临床生物标志物有效，部分研究提示近92%的卵巢癌患者血清HE4水平升高，敏感性相似而特异性高于CA125；与CA125相比，HE4在子宫内膜异位症和子宫肌瘤等良性妇科疾病中升高较少，提示其更具特异性；与前列腺癌有前列腺特异性抗原（PSA）这一明确标志物不同，目前尚无单一生物标志物能为卵巢癌提供如此清晰的诊断指导；然而HE4在检测早期卵巢癌方面比CA125更敏感，且除诊断价值外还可能具有预后潜力，有助于识别有卵巢癌风险的患者；与CA125联合时，HE4对OC的预后价值似乎大于任一标志物单独使用。但CA125和HE4的诊断和预后价值应在肿瘤亚型和分期的背景下解读，其有效性可能因组织学亚型而异，例如CA125敏感性在透明细胞癌和黏液性癌等少见亚型中可能较低，而在HGSOC中特别高，因此主要源自HGSC的研究结果不应推广至所有卵巢癌亚型。对CA125和HE4标志物及基于标志物组合的模型的比较分析显示，多标志物方法的诊断价值受研究人群临床特征影响；一项纳入32项研究的荟萃分析报告CA125、HE4和ROMA的曲线下面积（AUC）分别为0.87、0.89和0.91，HE4特异性（93.6%）高于CA125（82.1%）和ROMA（82.4%），作者考虑了绝经状态、FIGO分期、检测方法和研究设计相关的异质性，发现CA125和ROMA在绝经后女性中优于绝经前女性，提示联合生物标志物的潜在益处应在特定人群和诊断条件下解读，而非普遍认为优于单个标志物。HE4和CA125的诊断准确性可能取决于研究人群特征和所用诊断阈值；一项纳入17项研究、3404例盆腔肿块患者的系统综述和荟萃分析发现，HE4敏感性为79.4%、特异性为84.1%，CA125分别为81.4%和56.8%；预测值随研究人群中卵巢癌患病率而变化，患病率为40%时HE4和CA125的阳性预测值（PPV）分别为76.9%和55.6%，患病率为15%时阴性预测值（NPV）分别为95.8%和94.4%，凸显卵巢癌生物标志物的临床效用须结合目标人群特征评估，疾病患病率和诊断截断值的差异可显著影响其预测价值；因此患者选择、疾病患病率、绝经状态、疾病分期和生物标志物截断值的差异可显著影响单个和联合生物标志物模型的报告诊断性能。关于自身抗体，针对突变蛋白的自身抗体可在小的卵巢或输卵管肿瘤中诱导产生，自身抗体比CA125更敏感且可在更早期检测疾病；自身抗体可靶向突变的TP53，其为具有抑癌特性的转录因子，在凋亡和DNA修复机制中居中；TP53突变是卵巢癌中最常见的基因改变，在96%的HGSOC病例中观察到突变；自身抗体特异性为97%，在21%–30%的卵巢癌患者血清样本中检测到；在164例CA125升高病例中，20.7%存在TP53自身抗体升高；在ROCA筛查算法检测到的34例卵巢癌中，TP53自身抗体滴度平均在CA125水平升高前8个月升高，而在ROCA漏检的9例中，自身抗体滴度在CA125升高前22.9个月升高，强烈提示TP53自身抗体水平可能比CA125更早指示卵巢癌，是首个显示相对CA125具有临床显著领先时间的生物标志物；近期研究证实抗p53自身抗体作为卵巢癌早期检测标志物的潜力，并提示可在医学诊断前检测到自身抗体，表明其可能与CA125和HE4联合用于筛查，但当前对该标志物及其效用的认识仍有限，需在临床环境中进一步研究。
在卵巢癌新兴分子生物标志物与治疗靶点部分，文章首先讨论液体活检方法。就ctDNA而言，肿瘤来源成分的识别和表征对生物标志物发现至关重要，这些成分可包括CTC、外泌体和循环DNA（ctDNA）；近年来ctDNA已成为早期癌症检测最有前景的生物标志物之一，因肿瘤在影像学可检测或临床症状出现前即向血流分泌ctDNA。ctDNA通过凋亡、肿瘤坏死或循环肿瘤细胞进入循环；液体活检和ctDNA分析与实体瘤突变谱密切相关；晚期乳腺癌、结直肠癌或食管癌患者的ctDNA水平高于早期患者；在卵巢癌中，临床前和临床研究日益支持ctDNA在诊断、预后和治疗反应预测中的作用（图2）。液体活检是一种微创操作，可检测体液中的分子生物标志物，避免侵入性和昂贵操作；作为手术活检的更安全替代，液体活检仅需简单血样即可提供大量肿瘤生物学信息；重要的是，液体活检可通过分析CTC、细胞外微囊泡和ctDNA对肿瘤细胞进行纵向监测。Kumar等（2018）提出ctDNA分析支持肿瘤表征和治疗反应监测；越来越多的证据表明ctDNA作为高灵敏度生物标志物在监测包括靶向治疗在内的多种治疗反应方面具有巨大潜力，但需进一步研究以使基于ctDNA的疗法适应卵巢癌患者的个体临床特征。然而循环DNA的使用存在局限性：ctDNA持续释放入血流，部分源于随年龄增长的造血细胞凋亡增加；老年人血细胞可获得大量体细胞突变，导致意义未明的克隆性造血（CHIP），这些突变可能涉及TP53基因，而该基因改变在HGSOC中常见；因此CHIP相关突变可导致假阳性结果并被误判为TP53基因的肿瘤变异，对白细胞DNA测序可有效识别和过滤CHIP相关变异。ctDNA检测的另一局限性可能在于肿瘤微环境、肿瘤分期和位置以及癌细胞增殖和凋亡率；ctDNA的可检测性在癌症晚期增加，但早期检测可能受低肿瘤负荷等因素限制；肿瘤微环境可影响ctDNA释放入血流，生物和物理屏障可能限制ctDNA进入循环；疾病早期ctDNA可能仅占总循环DNA的约0.01%，低水平ctDNA可导致活动性癌症患者出现假阴性，因此使用DNA甲基化模式等额外分子标志物可能提高检测的敏感性和特异性。其他局限性包括检测平台、测序深度和分析突变范围的差异，靶向特定基因的组合可能无法检测分析范围外的变异，影响结果解读；此外，从采血到分析的时间、温度、储存条件、样本体积、手术操作和合并症等分析前因素可影响ctDNA分析结果，导致假阳性或假阴性；评估ctDNA用于卵巢癌早期检测、治疗反应监测和复发预测的临床潜力时应考虑这些局限性。就外泌体来源生物标志物而言，外泌体携带miRNA、lncRNA和其他生物活性分子，在卵巢癌进展中发挥重要作用；癌细胞分泌的外泌体水平高于健康细胞，这些囊泡含有调节肿瘤微环境及转移和治疗耐药等过程的多种分子；在卵巢癌中，外泌体携带的miRNA可调节与转移和耐药相关基因的表达，这在治疗效力较低的晚期疾病中尤为重要；理解ncRNA和外泌体在卵巢癌中的作用可能为妇科癌症治疗揭示新的诊断和治疗途径。此外，外泌体及其内容物的存在可提供供体细胞状况的信息，其组成对特定细胞类型高度特异；这些囊泡内的RNA和分子货物受脂膜保护而具有稳定性，增加其在腹膜液、血液和尿液等大多数体液中的可检测性；外泌体在体液中的高稳定性和可检测性增强了其在液体活检中的意义，提高了以较小侵入性监测肿瘤进展的可能性；尽管兴趣日增，外泌体的使用及其分离方法仍具挑战性，当前研究聚焦于捕获外泌体并评估其分子货物（主要包括miRNA、lncRNA和环状RNA（circRNA））的诊断潜力，创新性的捕获和分离方法仍在开发中，可能显著促进其在临床试验中的应用。一些研究者认为这些囊泡靶向特定细胞类型，来源于癌细胞的某种外泌体被发现被干细胞摄取而不被其他细胞类型摄取，这种捕获选择性使其可有多种用途，例如激活免疫系统；来源于癌细胞时，其可在肿瘤内外刺激肿瘤生长；此外大量研究证明其作为治疗载体在包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌在内的多种癌症治疗中的有效性。近期研究表明，除细胞间通讯作用外，细胞外囊泡还可能参与卵巢癌细胞与肿瘤相关神经系统之间的相互作用，可能促进肿瘤进展和治疗耐药；在HGSOC中，密集的肿瘤神经支配与肿瘤来源的小细胞外囊泡相关，后者可能刺激神经突生长；实验性去除浸润肿瘤的神经可减少肿瘤生长并增加对卡铂的敏感性，提示肿瘤-神经相互作用在铂耐药中的潜在作用。随着肿瘤在腹膜腔内播散，神经网络重塑可能促进转移微环境的形成，包括与腹水、脂肪组织、免疫细胞和间质成分的相互作用。细胞外囊泡可能通过在卵巢癌细胞与腹膜微环境细胞之间运输分子而促进癌症在腹膜腔内的播散；例如，已显示来源于卵巢癌且含MMP1 mRNA的细胞外囊泡促进间皮细胞损伤和癌症在腹膜腔内的播散，含MMP1 mRNA的囊泡已在恶性腹水中检测到。这些观察证实了将细胞外囊泡相关的分子信号与非编码RNA生物标志物联系起来的可能性；研究检查了来源于恶性腹膜液和血浆的细胞外囊泡（EV）相关miRNA谱作为卵巢癌诊断标志物的潜在用途。此外，EV相关蛋白和lncRNA与HGSOC的铂耐药相关，提示EV可能提供有助于预测治疗反应的额外信息。然而，肿瘤神经支配与循环非编码RNA或ctDNA之间的直接关系在很大程度上尚未探索，因此将神经元特征与EV相关分子生物标志物和循环分子相结合，可能是未来研究的有前景方向，旨在改善对腹膜播散、腹水形成和铂耐药的预测。就卵巢癌中的非编码RNA而言，ncRNA在卵巢癌发病机制中发挥重要作用，与其他恶性肿瘤一样，ncRNA影响众多细胞过程的调控，包括增殖、凋亡和迁移；最重要的ncRNA是miRNA、lncRNA和circRNA，它们参与复杂的调控过程；这些ncRNA根据情况可作为癌基因或抑癌基因；异常ncRNA表达与疾病发生和进展以及化疗耐药的发展相关；此外ncRNA被认为是极具前景的预后和诊断标志物，其具有显著稳定性和全身广泛分布，使其成为卵巢癌靶向分子治疗的潜在靶点。关于lncRNA，lncRNA作为卵巢癌中的基因调控因子，影响细胞增殖、凋亡、细胞迁移和转移；lncRNA通过与DNA、RNA和蛋白质结合而充当致癌通路中的效应分子，导致参与细胞周期控制和细胞应激反应的基因表达改变；一个例子是MALAT1，其与包括卵巢癌在内的多种癌症的发生和进展有关，卵巢癌细胞中MALAT1表达升高与肿瘤侵袭性增加和患者预后不良相关；研究提示MALAT1通过miR-1271-5p/E2F5轴促进对常用化疗药物顺铂的耐药；MALAT1作为miR-1271-5p的海绵，导致E2F5失调，E2F5是转录因子家族，在细胞周期调控、细胞增殖和分化中发挥关键作用；MALAT1与miR-1271-5p结合并阻止其调控功能，由于miR-1271-5p不能下调E2F5，其表达增加；E2F5表达增加激活细胞周期基因，促进癌细胞增殖和化疗耐药（图3）。关于miRNA，miRNA是卵巢癌中另一重要调控组分，miRNA表达变化影响mRNA翻译并调节致癌信号通路；miRNA于1993年在线虫中首次发现，是存在于真核生物中的20–25个核苷酸的非编码RNA，具有调控功能；miRNA可从多种生物学来源分离，包括组织、培养细胞和血液、血清、血浆、尿液和唾液等体液；miRNA存在于细胞外液中，通常以囊泡或蛋白复合物保护下的稳定形式存在，凸显其作为非侵入性生物标志物的潜力。miRNA通过抑制靶mRNA翻译并降解它们来调控生物体基因表达；单个miRNA可调控多个mRNA，从而影响多个基因的表达；研究表明miRNA在包括肿瘤发生、血管生成和细胞增殖等生物过程在内的许多疾病的发生和进展中发挥重要作用；miRNA可能通过充当抑癌基因参与癌症发病机制，这使其成为肿瘤学研究的热点。miRNA已被证明影响几乎所有细胞功能，包括增殖、凋亡和细胞周期，并与许多癌症相关；在上皮性卵巢癌中，若干miRNA的异常表达可能使其充当抑癌基因或癌基因。miRNA由特定细胞类型分泌，可在体液中的细胞外囊泡中找到；研究表明miRNA在体液中稳定，不受内在或外在因素影响，并在不同病理生理状态下发生差异表达；体液中的稳定表达和高特异性提示miRNA可作为恶性肿瘤的有前景的生物标志物（表2）。一个例子是miR-34a，其参与细胞周期调控、凋亡和细胞应激反应，表达降低促进卵巢癌肿瘤生长；miR-34a是抑癌基因TP53的直接靶标，在DNA损伤反应中被激活；在卵巢癌中，miR-34a表达降低导致肿瘤细胞增殖失控、凋亡抑制和化疗耐药增加，从而促进肿瘤进展和患者预后不良。多种miRNA包括miR-200、miR-506、miR-183和miR-20已被发现参与卵巢癌的发生；若干研究还强调miR-3652在卵巢癌中的预后意义，文献提示高miR-3652水平与较差生存结局相关，低水平与较好生存结局相关；总之这些结果提示miR-3652可作为预后生物标志物，作者强调急需进一步研究，以增进对miRNA所调控通路的理解，从而更好地将其用作诊断标志物。此外，采用了一种基于支持向量回归（SVR）的特殊算法（OV-SURV），结合支持向量回归与双目标遗传算法进行特征提取，从而更准确地预测患者生存；表达分析显示卵巢癌患者血浆和血清中miR-3652下调，导致抑癌基因失调和肿瘤癌基因过表达；在治疗反应差的卵巢癌患者中，研究者发现恢复miR-3652表达可能与化疗耐药细胞减少相关，治疗通常通过表观遗传药物等解除先前沉默的miRNA来实现；现有大多数miRNA研究通常集中于评估其丰度和预测的致癌作用，但尚无研究提出确切机制证明miR-3652导致卵巢癌。其他比较恶性卵巢肿瘤与正常卵巢miRNA表达谱的研究已鉴定出数百种表达改变的miRNA；多项独立研究表明miR-200是其中之一，其在癌细胞中表达增加；研究比较了尿液和血浆中miRNA表达的相关性，最终聚焦于miR-200a、miR-200b和miR-200c三种miRNA，最重要的发现是三者均可在两种材料中检测到；肿瘤和血浆分析可将恶性样本与良性样本区分，但尿液研究未产生明确结果，仅在恶性样本中观察到尿液与血浆miR-200表达的相关性；因此尽管miRNA显示潜力，仍需进一步研究以阐明尿液和血浆样本在监测卵巢癌中的有用性。非编码RNA的表达模式和临床意义可能因卵巢癌的组织学亚型和分期而异；尽管许多miRNA和lncRNA已被确定为潜在的诊断或预后生物标志物，但现有研究常集中于特定组织学亚型或纳入异质性卵巢癌患者人群，因此个别研究结果应谨慎解读，不应推广至所有卵巢癌亚型和分期。关于作为非侵入性预后生物标志物的脂肪细胞因子，文章指出除内分泌紊乱（如性早熟或晚发绝经）外，肥胖也影响癌症发展；尽管研究较少，肥胖与包括卵巢癌在内的多种癌症风险增加相关；代谢改变尤其身体和肿瘤微环境中的葡萄糖代谢与卵巢癌预后相关，葡萄糖转运蛋白表达是OC的重要预后因素；在英国，每年7011例卵巢癌病例中估计有512例与肥胖相关；证据还提示某些组织学类型卵巢癌（如低恶性潜能浆液性和侵袭性黏液性肿瘤）与体重指数（BMI）增加相关；Huang等（2019）报告10–19岁年轻女性的BMI变化可能影响未来卵巢癌风险。现已知道脂肪组织具有激素活性，分泌多种具有多向效应的蛋白质，称为脂肪因子；这些是主要由脂肪细胞产生的生物活性分子，不仅通过影响脂质代谢维持能量平衡，还参与维持适当葡萄糖水平和血压，并在维持内分泌平衡中发挥重要作用；近期研究提示内分泌、旁分泌和自分泌途径对致癌作用有显著影响，包括乳腺癌、卵巢癌和子宫癌；脂肪因子增加这些癌症的风险，尤其在绝经后女性中，支持先前关于脂肪组织和肥胖对女性癌症（尤其卵巢和子宫内膜恶性肿瘤）发病率有显著影响的理论。某些脂肪细胞因子如脂联素、瘦素、趋化素和网膜素表现出抗癌特性，这些由脂肪组织分泌的生物活性蛋白影响代谢和免疫过程；血清瘦素水平升高和瘦素受体（Ob-R）过表达的卵巢癌患者往往表现更具侵袭性；瘦素主要由脂肪细胞产生，在调节饱腹感和控制体重方面重要，生理上调节能量代谢并与下丘脑中枢相互作用以抑制食欲和刺激代谢；瘦素也可能促进卵巢癌发展，因其可在卵巢癌细胞中检测到，提示其在促进肿瘤细胞生长和增殖中的作用，其血管生成和促有丝分裂特性可能支持其在肿瘤发生中的作用，超重个体瘦素水平升高可能增加卵巢癌风险；对卵巢癌细胞系瘦素受体表达的研究表明其通过激活JAK2/STAT3信号和抑制凋亡发挥作用，凸显其参与卵巢癌调控。此外，脂联素已被证明刺激CXCL1（C-X-C基序趋化因子配体1）的分泌，CXCL1是趋化因子家族蛋白，调节炎症反应、细胞激活和迁移；CXCL1可独立于血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成，VEGF是新生血管形成的关键介质；临床上VEGF抑制剂主要用于结直肠癌治疗和眼部疾病玻璃体内注射；Ouh等（2019）提示VEGF是卵巢癌血管生成的关键启动因子；鉴于其在调节CXCL1介导的血管生成中的作用，脂联素可能成为治疗该癌症的新治疗靶点，但其在肿瘤生长和转移中的作用需进一步研究。肿瘤微环境在卵巢癌进展中发挥重要作用，可能导致生物标志物表达和临床结局的异质性；卵巢癌细胞通过交换细胞因子、脂肪因子、生长因子、细胞外囊泡和代谢信号与脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞和间皮细胞相互作用；卵巢癌组织、血液和腹水中的脂肪因子和炎症介质可能影响肿瘤细胞增殖、迁移、血管生成和化疗耐药；例如脂联素刺激卵巢癌细胞产生CXCL1，促进血管生成和肿瘤进展。恶性腹水是卵巢癌微环境的另一组成部分，含有肿瘤细胞、免疫细胞、细胞因子、生长因子、细胞外囊泡和代谢物；这些因子相互作用促进肿瘤生长和向腹膜腔播散，还促进免疫反应逃逸和治疗耐药；值得注意的是，腹水中的脂肪因子和其他可溶性因子可能反映肿瘤微环境的生物活性，具有潜在的诊断或预后意义；该微环境的组成可因患者而异，并随疾病分期和肿瘤特征而变化，这种变异性可能解释患者间生物标志物表达和可检测性的差异，因此在评估卵巢癌生物标志物用于诊断和预后的效力时应予以考虑。关于作为治疗靶点的钠依赖性磷酸转运蛋白2B（NaPi2b），文章指出其是卵巢癌的另一潜在治疗靶点，属于钠依赖性磷酸转运蛋白2型SLC34家族成员；SLC34家族包括NaPi2a（SLC34A1）、NaPi2b和NaPi2c（SLC34A3），通过介导跨上皮膜转运在磷酸稳态中发挥关键作用（图4）；膜蛋白至少占目前测序基因组的30%，是60%已批准药物的靶点，使NaPi2b成为有吸引力的治疗靶点；此外大多数抗癌药物靶向整合膜蛋白和膜结合蛋白；NaPi2b在多种恶性肿瘤中过表达，包括卵巢癌、肺癌、甲状腺癌和结直肠癌；尽管维持人体磷酸稳态的主要功能归于研究最充分的NaPi2a，但NaPi2b通过在小肠及部分器官和组织中摄取无限磷酸盐参与维持磷酸稳态；针对NaPi2b的小鼠抗体如单克隆抗体L2(20/3)或MX35已被证明与卵巢癌细胞表面抗原强烈反应，可能提示NaPi2b是未来卵巢癌研究的重要治疗靶点。一项研究显示，编码NaPi2b蛋白的溶质载体家族34（磷酸钠）成员2（SLC34A2）基因的表达可作为监测或预测卵巢癌患者对新辅助靶向治疗反应的标志物；此外Levan等（2017）强调了对开发靶向NaPi2b的单克隆抗体疗法用于卵巢癌的兴趣日增，但也强调需要进一步认识和表征该蛋白的表达模式。单克隆抗体还可用于抗体-药物偶联物（ADC）疗法；小鼠临床前研究表明，靶向NaPi2b的ADC药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）是治疗卵巢癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的有效新疗法；MMAE偶联的抗NaPi2b ADC在体外对肿瘤细胞具有特异性抗增殖活性，在表达NaPi2b的癌症异种移植模型中具有抗肿瘤活性；MMAE与抗NaPi2b单克隆抗体偶联改善了动物研究中的耐受性并延长了MMAE的治疗窗；该化合物在猴子中的额外细胞毒性研究显示安全性可接受；总之抗NaPi2b ADC在表达NaPi2b的非临床模型中显示出显著疗效，在动物研究中安全性可接受，提示抗NaPi2b ADC可能是治疗卵巢癌的有前景药物；基于临床前研究的有希望结果，抗NaPi2b ADC已进入卵巢癌和肺癌的临床开发。然而，NaPi2b的治疗潜力应在其健康组织表达的背景下考虑；NaPi2b并非仅存在于癌细胞，事实上其在许多上皮组织中生理性表达；研究表明NaPi2b存在于肺、肾、肠和乳腺，但表达水平和分布因组织而异；免疫组化分析已证明NaPi2b在正常上皮组织（包括肺和乳腺）中表达，但在人肾中检测到特别高的表达；因此开发靶向NaPi2b的疗法尤其ADC时，NaPi2b表达应被视为重要因素，细胞毒性有效载荷的靶向递送可能导致肿瘤外组织毒性；NaPi2b在卵巢癌中的高表达率可能不足以确立其治疗价值，因此比较肿瘤与健康组织中的NaPi2b表达对于评估肿瘤选择性和NaPi2b靶向疗法的治疗潜力至关重要。
在总结部分，文章指出尽管医学取得显著进展，卵巢癌仍是全球最致命的妇科癌症之一，主要原因之一是缺乏有效的早期检测方法，从而导致高死亡率。文章全面审视了关于已确立和新开发的卵巢癌生物标志物及其潜在预后和治疗应用的当前认识，并探讨了旨在改善该疾病治疗结局的未来研究途径。当前数据显示，尽管CA125在监测治疗和检测疾病复发中起关键作用，但由于其在较轻疾病中也可升高，其在早期诊断中的价值有限；HE4比CA125具有更高特异性，尤其在区分良恶性病变方面，其与CA125联合及使用ROMA
