血清叶酸浓度与浙江省儿童青少年血脂异常关联的横断面研究

《Nutrients》：Association Between Serum Folate Concentrations and Dyslipidemia Among Children and Adolescents in Zhejiang Province, China: A Cross-Sectional Study

　　

摘要 背景：血脂异常可在儿童期出现并持续至成年期。尽管叶酸参与脂质代谢相关通路，但其与儿童青少年血脂异常的关系尚不明确。研究人员考察了该人群中血清叶酸浓度与血脂参数及血脂异常亚型的关联。方法：本横断面研究纳入2024年浙江省营养与健康监测项目中1379名6–17岁参与者。采用液相色谱–串联质谱法（LC–MS/MS）测定血清叶酸。使用多变量回归评估血清叶酸与七项血脂参数及四种血脂异常亚型的关联，并辅以限制性立方样条（RCS）、亚组及敏感性分析。结果：在完全调整模型中，血清叶酸与总胆固醇（TC）（β = 0.009，95% CI：0.002–0.016）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（β = 0.007，95% CI：0.004–0.010）及载脂蛋白A1（ApoA1）（β = 0.003，95% CI：0.001–0.005）呈正相关，与甘油三酯（TG）（β = ?0.011，95% CI：?0.016至?0.006）呈负相关。血清叶酸每增加1 ng/mL，高甘油三酯血症（OR = 0.96，95% CI：0.94–0.99）和低HDL-C（OR = 0.91，95% CI：0.82–0.99）的患病风险降低。四分位数及限制性立方样条分析支持高甘油三酯血症的关联。结论：较高的血清叶酸浓度与较低TG、较高HDL-C及较低高甘油三酯血症风险相关。低HDL-C关联的证据有限且各分析间不一致。需开展前瞻性研究以确立时序关系。

论文解读：血清叶酸浓度与儿童青少年血脂异常的关联——基于浙江省的横断面证据

一、研究背景与目的

心血管疾病（CVD）是全球范围内导致死亡的首要原因，而血脂异常是动脉粥样硬化性CVD的重要可调控危险因素。血脂异常可在儿童期即已出现，并可能持续至成年期，促进动脉粥样硬化及后续心血管疾病的发生发展。随着儿童超重和肥胖患病率上升、膳食模式改变及体力活动减少，儿童青少年血脂异常问题日益受到关注。因此，识别生命早期与血脂异常相关的可调控营养因素具有重要的公共卫生意义。

叶酸（维生素B9）是必需的水溶性B族维生素，在一碳代谢和甲基化反应中发挥重要辅因子作用。越来越多的证据表明，叶酸状态可能通过多种代谢通路参与脂质稳态调节。其中一条潜在通路涉及肝脏磷脂酰胆碱代谢：叶酸依赖性一碳代谢参与磷脂酰乙醇胺向磷脂酰胆碱的甲基化，而磷脂酰胆碱是极低密度脂蛋白（VLDL）组装和分泌以及肝脏脂质输出的必需成分。该过程的紊乱可能影响循环中甘油三酯和胆固醇的处理。此外，叶酸状态还可能通过氧化应激、脂质过氧化、脂蛋白受体活性及炎症等途径影响脂质代谢。

然而，目前仍存在若干未解决的问题：第一，关于血清叶酸浓度与儿童青少年血脂异常关联的证据有限，尤其是在中国人群中；第二，既往研究多聚焦于单一血脂参数，较少同时考察多种脂质组分及临床相关的血脂异常亚型；第三，血清叶酸与血脂异常之间是否存在一致或非线性的剂量–反应关系尚不明确。在中国，尚未实施全国性强制叶酸强化政策，循环叶酸浓度可能更直接反映个体膳食摄入和营养状况。基于此，研究人员利用2024年浙江省营养与健康监测项目数据，考察了6–17岁儿童青少年中血清叶酸浓度与七项血脂参数（TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、脂蛋白(a)[Lp(a)]）及四种血脂异常亚型的关联，并探讨潜在的剂量–反应关系。

二、研究设计与关键方法

本研究为横断面研究，数据来源于2024年浙江省营养与健康监测项目。该项目采用多阶段分层随机抽样设计，从浙江省33个县（市/区）招募居住满六个月的居民，共纳入7524名参与者。其中6–17岁儿童青少年符合本研究纳入条件，排除血清叶酸、血脂测量或总能量摄入数据缺失者后，最终纳入1379名参与者。所有参与者或其法定监护人在参与前签署书面知情同意书。

主要技术方法包括：采用液相色谱–串联质谱法（LC–MS/MS）测定血清叶酸浓度，检测线性范围为1.13–98.28 ng/mL，定量下限为1.13 ng/mL，批内变异系数为1.59%–3.38%；采用自动生化分析仪测定血脂谱，其中TC和TG采用酶法比色法，HDL-C和LDL-C采用均相测定法，ApoA1、ApoB和Lp(a)采用免疫透射比浊法；通过标准化电子问卷收集人口学特征、社会经济状况、健康相关行为、体力活动和膳食摄入信息；采用标准化方案进行体格测量并计算体质指数（BMI）。

统计分析方面，研究人员拟合多变量线性回归模型考察七项连续血脂指标，拟合多变量逻辑回归模型考察四种血脂异常亚型。血清叶酸以原始连续尺度或四分位数（Q1–Q4，以Q1为参照）进入模型。构建三个递进调整模型：模型1未调整；模型2调整年龄、性别和BMI；模型3进一步调整体力活动、总能量摄入、居住地区（城市/农村）和血清甲基丙二酸（MMA）。采用限制性立方样条（RCS）回归模型探索潜在非线性关联，样条节点置于血清叶酸分布的5th、35th、65th和95th百分位数，以中位浓度为参照。此外还进行了亚组分析、敏感性分析及Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正。

三、研究结果

3.1 参与者基本特征

共纳入1379名儿童青少年，平均年龄11±3.2岁，52%为男孩。63%的参与者年龄在6–11岁，55%居住在农村地区，57%报告每天至少进行60分钟体力活动。平均BMI为18.1±3.9 kg/m²，平均每日能量摄入为1398.2±476.1 kcal/天。血清叶酸中位浓度为6.74 ng/mL（IQR：4.52–10.49 ng/mL）。参与者中，201人（15%）患有高胆固醇血症，244人（18%）患有高甘油三酯血症，42人（3.1%）存在低HDL-C，83人（6.0%）存在高LDL-C。

3.2 血清叶酸与血脂谱的关联

在完全调整模型（模型3）中，血清叶酸与TC（β = 0.009，95% CI：0.002–0.016）、HDL-C（β = 0.007，95% CI：0.004–0.010）和ApoA1（β = 0.003，95% CI：0.001–0.005）呈正相关，与TG（β = ?0.011，95% CI：?0.016至?0.006）呈负相关。血清叶酸四分位距差异（5.97 ng/mL）对应TG估计差异为?0.066 mmol/L（95% CI：?0.096至?0.036）。未观察到与LDL-C、ApoB或Lp(a)的显著关联。TC、TG、HDL-C和ApoA1的关联在FDR校正后仍具统计学显著性。RCS分析显示TG、HDL-C和ApoA1存在非线性关联趋势：TG随血清叶酸浓度升高而下降，HDL-C和ApoA1随浓度升高而上升；TC呈正相关且无明显非线性证据。

3.3 血清叶酸与血脂异常亚型的多变量逻辑回归分析

在模型3中，血清叶酸每增加1 ng/mL，高甘油三酯血症风险降低（OR = 0.96，95% CI：0.94–0.99；p = 0.007）。最高叶酸四分位组（Q4）较最低四分位组（Q1）高甘油三酯血症风险降低（OR = 0.53，95% CI：0.34–0.82；p = 0.005），且存在跨四分位趋势（趋势p = 0.001）。血清叶酸每增加1 ng/mL还与低HDL-C风险降低相关（OR = 0.91，95% CI：0.82–0.99；p = 0.023），但完全调整后四分位趋势不显著（趋势p = 0.175）。高胆固醇血症的连续关联名义上显著（OR = 1.02，95% CI：1.00–1.05；p = 0.047），但四分位比较和趋势检验均不显著。血清叶酸与高LDL-C无显著关联。FDR校正后，高甘油三酯血症的关联仍具统计学显著性，低HDL-C的关联处于临界状态（FDR校正p = 0.046），高胆固醇血症的关联不再显著。

3.4 剂量–反应关系

RCS分析显示，血清叶酸与高甘油三酯血症之间存在显著总体关联（总体p = 0.032），风险随血清叶酸浓度升高而降低，未检测到显著非线性（非线性p = 0.247），提示近似线性负相关。未观察到血清叶酸与高胆固醇血症（总体p = 0.238）、高LDL-C（总体p = 0.120）或低HDL-C（总体p = 0.447）的显著总体关联，四种亚型均未检测到显著非线性。

3.5 探索性亚组分析

高甘油三酯血症与血清叶酸的负相关在年龄和BMI亚组中总体一致。12–17岁组关联显著（OR = 0.93，95% CI：0.86–0.99），6–11岁组不显著（OR = 0.97，95% CI：0.94–1.00），但年龄交互不显著（交互p = 0.146）。检测到显著的性别交互（交互p = 0.016）：女性中观察到显著负相关（OR = 0.92，95% CI：0.87–0.96），男性中未观察到（OR = 1.00，95% CI：0.97–1.03）。BMI交互不显著（交互p = 0.307）。低HDL-C方面，6–11岁儿童（OR = 0.90，95% CI：0.78–1.00）、女性（OR = 0.85，95% CI：0.71–0.99）及正常体重者（OR = 0.85，95% CI：0.71–0.97）中观察到显著关联，但年龄、性别和BMI交互均不显著。仅42名参与者存在低HDL-C，限制了该结局亚组估计的精确性和可靠性。

3.6 敏感性分析

去除MMA后结果与主分析基本一致。额外调整同型半胱氨酸（Hcy）后，主要估计方向不变，但高甘油三酯血症的连续关联在FDR校正后不再显著。采用自然对数转换的TG和Lp(a)作为结局时，血清叶酸与ln(TG)呈负相关（β = ?0.0120，95% CI：?0.0164至?0.0077；p < 0.001），与ln[Lp(a)]无显著关联。

四、讨论与结论

本研究发现，较高的血清叶酸浓度与较低TG和较低高甘油三酯血症风险相关，该关联在连续、四分位数和样条分析中结果一致。血清叶酸还与较高HDL-C和ApoA1相关。低HDL-C的负相关仅在连续建模时观察到，完全调整的四分位趋势和总体样条检验未予支持，需谨慎解读。未观察到与高胆固醇血症或高LDL-C的一致关联。这些发现与既往成人研究基本一致，尤其是TG和HDL-C方面的结果。在中国未实施强制叶酸强化的背景下，血清叶酸浓度可能更直接反映个体膳食摄入和营养状况。生物学机制可能涉及叶酸依赖性一碳代谢对磷脂酰胆碱合成及肝脏VLDL组装分泌的影响，进而调节循环TG浓度，并与HDL-C代谢相关联。研究的局限性包括横断面设计无法确立因果关系、单次血清叶酸测量可能无法反映长期暴露、部分血脂异常亚型病例数有限、排除参与者存在选择偏倚可能、未纳入复杂抽样设计以及残余混杂无法排除。研究人员指出，血清叶酸与TG关联的估计差异幅度较小（跨四分位距?0.066 mmol/L），其临床意义尚不明确。未来需开展具有重复测量、更大样本量及更全面膳食和补充剂评估的前瞻性研究，以阐明叶酸状态与儿童青少年脂质代谢之间的时序及潜在因果关系。