**中文标题**：肥胖患者减重手术前后能量与微量营养素摄入变化：术后第一年的营养挑战

《Nutrients》：Energy and Micronutrient Intakes Before and After Bariatric Surgery: Nutritional Challenges During the First Postoperative Year

　　

背景/目的：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种常见的代谢性肝病，全球患病率不断上升。越来越多的证据表明，短链脂肪酸（SCFAs）在MASLD中发挥重要作用。中链脂肪酸（MCFAs）虽然研究较少，但也可能参与MASLD的发病机制。本研究旨在评估MASLD组织学谱系中的血浆SCFA和MCFA谱，及其与疾病严重程度的临床、生化和组织病理学特征之间的关联。方法：研究纳入115名接受减重手术的肥胖成人。术中肝活检采用脂肪变性、活动度、纤维化（SAF）评分进行评估。受试者被分类为无MASLD（n=26）、代谢功能障碍相关脂肪性肝（MASL；n=42）或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH；n=47）。采用液相色谱-质谱联用法（LC-MS）定量血浆中6种SCFAs和2种MCFAs。结果：MASH患者的血浆乙酸盐水平低于无MASLD者，而己酸盐水平高于无MASLD者。乙酸盐与ALT、AST、GGT、葡萄糖、HbA1c、细胞角蛋白-18、SAF评分、脂肪变性和小叶内炎症呈负相关，而己酸盐与SAF评分和小叶内炎症呈正相关。较高的乙酸盐浓度与较低的MASH患病 odds 独立相关（OR 0.973；p=0.040），而ALT水平与MASH患病 odds 升高独立相关（OR 1.083，p=0.001）。结论：肥胖患者的MASH以独特的循环脂肪酸谱为特征，表现为乙酸盐降低和己酸盐升高。较低的乙酸盐水平与MASH及代谢和组织学疾病严重程度标志物独立相关。

**研究背景**：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）目前影响约38%的成人和7–14%的儿童青少年，预计到2040年超过55%的成人可能受累。MASLD基于肝脂肪变性证据合并至少一项代谢危险因素、且无继发性脂肪变性原因而诊断。2型糖尿病（T2DM）等共存代谢疾病可加速疾病进展，部分MASLD患者可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），甚至晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌。MASLD的发病过程涉及持续营养过剩、脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗，这些改变促进肝脏脂质生成和脂毒性中间产物蓄积，触发肝脏细胞应激反应；同时肠道菌群组成和免疫稳态紊乱进一步加重肝损伤。越来越多证据表明肠道菌群失调通过改变微生物代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、氨基酸衍生代谢物和乙醇的产生参与MASLD。SCFAs主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，主要由膳食纤维经肠道发酵产生，可通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）等机制对MASLD发挥有益作用；在胰腺可刺激胰岛素释放、支持β细胞增殖并减轻炎症反应；在脂肪组织可减轻炎症并通过增强脂解和β氧化促进脂肪量减少；还与肠道L细胞产生肽YY和胰高血糖素样肽1（GLP-1）相关，可能影响饱腹感和能量摄入。中链脂肪酸（MCFAs）为一般含6–12个碳原子的饱和脂肪酸，其吸收和肝脏代谢与长链脂肪酸不同，膳食MCFAs直接吸收入门静脉循环并快速转运至肝脏，经线粒体β氧化而无需肉碱棕榈酰转移酶系统作为限速步骤；除作为能量底物外，MCFAs还可能作为信号分子影响肝脏脂质代谢相关代谢和炎症通路，部分MCFAs可激活G蛋白偶联受体84（GPR84），从而将MCFA信号与炎症反应联系起来。然而迄今大多数SCFA研究在实验模型中进行且结果不一致，人类研究证据有限，MCFAs研究更少；循环SCFA和MCFA水平在肥胖个体MASLD组织学谱系中是否存在差异及其与疾病严重程度的关系尚不清楚。因此研究人员旨在表征肥胖且活检证实MASLD个体的循环SCFA和MCFA水平，并探讨其与疾病严重程度临床、生化和组织病理学特征的关联。

**研究概况**：研究人员纳入2020年1月至2022年10月在西班牙Virgen de la Arrixaca大学医院接受减重手术的123名连续肥胖成人，排除使用GLP-1激动剂者5例和过量饮酒者3例，最终研究人群为115例；受试者年龄18–65岁，BMI≥40 kg/m²，或BMI≥35 kg/m²合并临床相关肥胖相关合并症（T2DM、未控制高血压或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征），并有至少5年肥胖史。所有受试者术中行肝活检，依据组织学分为无MASLD（n=26）、MASL（n=42）和MASH（n=47）。研究得出MASH患者血浆乙酸盐降低、己酸盐升高，乙酸盐与肝损伤标志物及血糖控制指标呈负相关，较低乙酸盐水平与MASH独立相关。该研究的重要意义在于揭示了肥胖患者MASH具有独特的循环脂肪酸谱，支持循环乙酸盐与MASLD严重程度之间的潜在关联，并提示需进一步研究其机制及治疗意义。

**关键技术方法**：研究采用术中肝活检组织学评估，依据脂肪变性、活动度、纤维化（SAF）评分系统由对临床、生化及代谢组学数据设盲的肝病病理学家独立评分；采集术前空腹12小时血样，使用Cobas c702、Cobas e801、Tosoh HLC-723G8等分析仪测定血糖、血脂、肝酶、HbA1c、胰岛素等生化指标，并以ELISA法测定细胞角蛋白-18（CK-18）M30水平；采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）定量血浆中6种SCFAs（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、异戊酸盐）和2种MCFAs（己酸盐、庚酸盐），经衍生化、反相C18色谱分离和电喷雾电离正离子模式三重四极杆质谱多反应监测，以基质匹配校准曲线定量；统计分析采用Kruskal–Wallis检验及Mann–Whitney U检验事后两两比较并作Bonferroni校正，Spearman秩相关分析，以及单因素和多因素logistic回归（后退法逐步变量选择）评估MASH相关因素。样本队列来源于西班牙Virgen de la Arrixaca大学医院减重手术患者。

**研究结果**：

3.1 研究人群特征：共纳入115例患者，23%无MASLD，37%为MASL，40%为MASH。研究人群平均年龄47.3岁，平均BMI 42.9 kg/m²，女性在各组均占多数。糖尿病前期和T2DM分别占39%和31%，在更晚期肝病患者中患病率更高；空腹血糖、HbA1c、胰岛素和HOMA-IR在MASL和MASH患者中更高；血脂谱表现为MASLD患者甘油三酯和Apo-B升高、HDL-C和Apo-AI降低；包括转氨酶和CK-18在内的肝损伤标志物在MASL和MASH患者中也更高。肝活检组织学特征显示，MASH患者SAF评分显著高于MASL患者，脂肪变性分级在组间差异显著，MASH患者分级更高。

3.2 血浆SCFAs和MCFAs差异取决于MASLD存在与否：所测物种中乙酸盐最丰富，其次为丙酸盐。与无MASLD个体相比，MASH患者血浆乙酸盐水平较低、己酸盐浓度较高；其余SCFA和MCFA物种的血浆浓度在组间无显著差异。按MASLD和T2DM状态分层后，合并MASLD和T2DM者较无MASLD且无T2DM者血浆乙酸盐更低、己酸盐更高；但在MASLD患者中，血浆SCFA和MCFA浓度不随T2DM状态而异。

3.3 血浆SCFAs/MCFAs与MASLD相关组织病理学/生化参数的关联：相关性分析显示，乙酸盐与ALT（r=?0.309；p<0.001）、CK-18（r=?0.320；p<0.001）、AST（r=?0.260；p=0.003）、GGT（r=?0.193；p=0.003）、葡萄糖（r=?0.228；p=0.009）、HbA1c（r=?0.212；p=0.009）、SAF评分（r=?0.248；p=0.004）、脂肪变性（r=?0.212；p=0.015）和小叶内炎症（r=?0.261；p=0.003）呈负相关；血浆己酸盐水平与SAF评分（r=0.184，p=0.036）和小叶内炎症（r=0.172，p=0.050）呈弱正相关。

3.4 与MASH相关的因素：单因素logistic回归分析显示T2DM、HbA1c、HOMA-IR和ALT水平与MASH存在相关。随后构建精简多因素logistic回归模型，115例中排除15例缺失数据后100例纳入分析，其中36例为MASH。较高的血浆乙酸盐浓度与较低的MASH患病 odds 相关（OR 0.973，95%CI 0.947–0.999，p=0.040），即血浆乙酸盐每增加一个单位，MASH患病 odds 约降低2.7%；相反，ALT水平与MASH存在独立相关（OR 1.083，95%CI 1.035–1.133，p=0.001）；HOMA-IR校正后与MASH无独立相关（OR 1.176；95%CI 0.979–1.412；p=0.083）。

**讨论与结论总结**：讨论部分指出，研究评估了肥胖患者不同MASLD阶段的血浆SCFA谱，发现与MASLD严重程度相关的独特血浆脂肪酸谱，即MASH患者乙酸盐降低和己酸盐升高，且这些改变仅见于MASH患者，提示循环脂肪酸代谢改变可能与MASLD更晚期和炎症表型特别相关；多因素分析确定较高血浆乙酸盐浓度与较低MASH患病 odds 独立相关，而较高ALT水平与MASH患病 odds 增加独立相关。研究将较低的乙酸盐水平与Thing等的报道相比较，后者描述MASLD患者较健康个体血浆乙酸盐降低，而Tsai等报道甲酸盐、异丁酸盐和甲基丁酸盐降低及异戊酸盐升高，其所有受试者均患T2DM而本研究仅31%患T2DM，研究设计差异可部分解释SCFA谱差异。关于丙酸盐，尽管临床前研究报道其补充可降低小鼠体重、血压、胰岛素水平、肝脂肪变性和肝脏炎症，且与减重手术后更大体重减轻相关，但本队列未观察到按MASLD状态划分的丙酸盐差异，可能与研究人群、膳食摄入、肠道菌群组成、用药或合并代谢疾病差异有关。丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶抑制免疫反应并减轻肝脏炎症，既往研究报告MASL中升高、MASH中降低，本队列仅见轻微下降趋势（p=0.059），且未观察到循环丁酸盐显著变化，可能与研究设计、人群特征或代谢背景（如本队列BMI>40 kg/m²）差异有关；越来越多证据表明乙酸盐在减少肝脂肪变性方面较丁酸盐和丙酸盐作用最明显。乙酸盐是循环中最丰富的SCFA，约占总SCFAs的60%，因此血清中占主导；本研究发现MASH患者血浆乙酸盐降低，多因素分析显示低乙酸盐水平与MASH及ALT升高独立相关，乙酸盐在MASH患者中显著低于无MASLD者，而MASL与无MASLD组间无显著差异，与其他研究报道的肝硬化患者较MASLD患者乙酸盐浓度降低一致；疾病早期较高的乙酸盐水平可能反映对炎症的代偿反应或MASLD进展过程中肠道菌群进行性改变的继发后果。本研究中T2DM未显著改变MASLD患者乙酸盐水平，但血糖控制不佳与较低乙酸盐浓度相关，提示血糖控制可能影响循环乙酸盐水平，其机制尚待明确；实验证据支持醋酸补充可降低糖尿病小鼠空腹血糖和HbA1c，部分由肝脏AMPK激活介导，AMPK调节包括葡萄糖转运体4（GLUT4）表达在内的多条代谢通路，同时增强脂肪酸氧化和减少脂质生成；循环乙酸盐水平与ALT和AST呈负相关，与本研究结果一致；既往临床前研究显示醋酸补充减少肝脏脂质蓄积并减轻促炎巨噬细胞活性和TNF-α表达，支持进一步研究乙酸盐代谢作为MASLD潜在治疗靶点，但实验效应的临床相关性尚待确定。关于己酸盐，其循环水平普遍较低，MASH患者虽见升高且与SAF评分相关，但与其他生化或组织病理学变量无显著相关，可能与其浓度低和样本量有限有关；与本研究一致，HepG2细胞体外研究报道己酸较长链脂肪酸不促进肝脏脂质蓄积或胰岛素抵抗发生，临床前研究以占总膳食重量2.5%的己酸盐补充12周对肝脂肪变性或炎症无显著影响，提示与乙酸盐不同，循环己酸盐与MASLD的关联可能较弱，其潜在病理生理相关性尚不清楚。研究局限性包括样本量相对较小可能限制检测较弱关联的统计效能，尤其对低循环浓度代谢物；横断面设计无法确立循环SCFAs/MCFAs与MASLD严重程度间的因果关系；队列以女性为主且为接受减重手术的重度肥胖个体，可能限制结果外推；队列中纤维化代表性有限，可能限制结果在MASLD全严重程度谱中的推广；多因素logistic回归结果因样本量和后退变量选择可能过拟合而应谨慎解释。研究优势包括使用肝活检进行MASLD组织学特征描述和分期，以及采用LC-MS直接定量血浆SCFAs和MCFAs，同时评估多种SCFAs可全面评价其与疾病严重程度的差异关联。

**结论翻译**：总之，与无MASLD患者相比，MASH患者血浆乙酸盐降低、己酸盐升高。血浆乙酸盐水平与MASH独立相关，并与肝细胞损伤和血糖控制标志物呈负相关。这些发现支持循环乙酸盐与MASLD严重程度之间的潜在关联，值得进一步研究该关系的机制及其潜在治疗意义。