肥胖中的免疫代谢记忆：营养驱动因素、持续性与可逆性

《International Journal of Molecular Sciences》：Immunometabolic Memory in Obesity: Nutritional Drivers, Persistence, and Reversibility

　　

摘要专业翻译 肥胖在脂肪组织、循环系统和造血 compartments 中重塑免疫功能。减重可改善心血管代谢健康，但新近证据表明，既往肥胖可遗留持续的细胞、转录和表观遗传改变。营养能否逆转这一生物学印记尚不确定。研究人员开展了一项以结构化检索（PubMed/MEDLINE、Cochrane Library 和 Epistemonikos）为依据的批判性叙述综述，并辅以前向和后向引文追踪。研究人员优先纳入机制性人体研究、受控饮食干预试验、纵向减重研究以及检验刺激撤除后持续性或再暴露反应的实验。证据依据生物学 compartment 和研究设计进行解读，而非进行统计学合并。致胖暴露可改变固有免疫代谢、炎症小体信号传导、造血和染色质状态。动物研究提供了最强有力的证据，表明这些改变可在体重正常化后持续存在，并在体重反弹期间放大应答。人体研究显示，减重后脂肪组织免疫状态不完全正常化、脂肪细胞程序持续存在，以及 T 淋巴细胞中 DNA 甲基化改变持久保留。饮食干预可降低炎症基调并修饰免疫代谢、微生物代谢产物和脂质介质通路，但尚无任何饮食模式被证明能在人体中消除已建立的肥胖相关免疫记忆。基于核心 47 项研究构建的证据图谱显示，实验研究主导了诱导、持续性和再暴露领域，而人体证据集中于减重后重塑和饮食调节；人体再暴露数据缺失，且尚无研究提供人体逆转的直接检验。肥胖相关免疫代谢记忆似乎分布于造血、免疫、脂肪、基质和微生物 compartments 中。营养可调节与这种持续性相关的机制，但缺乏人体逆转证据，且药物诱导的减重是否留下可比的印记尚未得到检验。机制性试验应分离能量亏空、饮食组成、脂肪量变化和减重方式，并纳入体重稳定随访及可行的功能性再暴露检验。

论文主体内容总结

3. 营养感知与免疫代谢记忆的出现

训练免疫（trained immunity）为理解持久性固有免疫应答提供了机制框架，但需精确界定其内涵。固有免疫记忆（innate immune memory）描述初次刺激后改变的二次应答，而训练免疫通常指由代谢和表观遗传改变支撑的固有细胞持久功能性重编程。训练的单核细胞通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）和缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）信号增强糖酵解通量，谷氨酰胺分解和三羧酸循环中间产物积累可影响染色质修饰酶，组蛋白甲基化和乙酰化稳定可及调控区域。无菌性代谢刺激可激活类似机制：氧化型低密度脂蛋白可在人单核细胞中产生延长性促炎重编程，甲羟戊酸通路活性可偶联胆固醇合成与训练免疫表型。最直接相关的是，西方饮食可在小鼠中诱导NLRP3依赖性固有免疫重编程，且撤除饮食后髓系祖细胞仍存在持续性改变。造血干祖细胞可经历转录和表观遗传重塑并产生改变的后代髓系细胞，构成骨髓水平的记忆储库。肥胖本身可将造血干细胞输出偏向髓系生成。NLRP3炎症小体参与肥胖相关炎症和胰岛素抵抗，饱和脂肪酸可在代谢应激条件下促进炎症小体激活。巨噬细胞暴露于葡萄糖、胰岛素和棕榈酸酯组合后产生代谢激活表型，无法用经典M1/M2轴充分描述。饮食来源分子可诱导或拮抗训练状态：燕麦来源β-葡聚糖可诱导单核/巨噬细胞系统中训练样代谢重编程，ω-3脂肪酸通过游离脂肪酸受体4（free-fatty-acid receptor 4, FFAR4）信号抑制炎症性巨噬细胞通路，酮体β-羟基丁酸抑制NLRP3激活。消退素D1（resolvin D1）减少肥胖糖尿病小鼠炎症性巨噬细胞积聚并改善胰岛素敏感性。微生物来源代谢产物扩展了营养信号范围：短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA）调节调节性T细胞稳态，丁酸盐通过组蛋白乙酰化促进调节性T细胞分化。高脂喂养可增加小鼠代谢性内毒素血症。乳化剂可诱导小鼠微生物群依赖性炎症和代谢综合征，肥胖相关微生物配置可在节食后持续并加速体重反弹。生酮饮食改变人和小鼠微生物组并减少肠道T辅助17细胞。营养感知可影响炎症信号、中间代谢、染色质调节和祖细胞输出，但通路可被营养调节不等于已建立的记忆可被营养重置。急性营养暴露与持久重编程所需时间尺度不同，肥胖发展远长于大多数控制喂养实验。

4. 肥胖相关免疫记忆存在于何处

脂肪组织是明显的候选储库。人脂肪细胞可促进单核细胞募集，死亡肥大脂肪细胞被巨噬细胞丰富的冠状结构包围。CD11c阳性巨噬细胞群在肥胖小鼠中具有独特代谢和炎症功能，人CD11c阳性/CD206阳性脂肪巨噬细胞与胰岛素抵抗相关并可损害脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取。适应性淋巴细胞构成第二候选储库。CD8阳性效应T细胞可在饮食诱导肥胖期间先于巨噬细胞募集出现，而瘦素内脏脂肪含有独特的调节性T细胞群，随肥胖而耗竭。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ）对脂肪调节性T细胞表型和积聚至关重要。B细胞可通过T细胞调节和致病性免疫球蛋白G应答促进胰岛素抵抗，而白介素-10产生调节性B细胞 compartment 抑制脂肪炎症。2型免疫细胞参与稳态脂肪生物学：嗜酸性粒细胞支持交替激活巨噬细胞和葡萄糖稳态，2型固有淋巴细胞调节米色脂肪形成。肥大细胞缺陷或稳定化减少饮食诱导肥胖和葡萄糖不耐受，中性粒细胞弹性蛋白酶促进高脂饮食相关胰岛素抵抗。树突状细胞在肥胖脂肪组织中积聚并可促进T辅助17应答。脂肪恒定自然杀伤T细胞可通过调节性细胞因子防止代谢功能障碍，但脂质过量慢性激活可在其他实验环境中促进炎症。单细胞分析揭示CD9阳性巨噬细胞定位于冠状结构，TREM2阳性脂质相关巨噬细胞在肥胖脂肪组织中出现并参与脂质处理。基质细胞协调免疫细胞募集和脂肪细胞生成。实验性肥胖增加脂肪组织缺氧和细胞毒性T细胞浸润，MHC II类依赖性巨噬细胞与CD4阳性T细胞间反馈环路可维持脂肪炎症。最可辩护的模型是分布式模型：骨髓可保留改变的前体输出，循环单核细胞和淋巴细胞携带持久转录或表观遗传程序，脂肪免疫细胞维持局部激活，脂肪细胞保留自身表观遗传历史，基质、血管和细胞外基质改变可重建强化这些细胞状态的信号。脂肪细胞本身值得特别关注，因其比许多浸润免疫细胞存活更久并直接决定微环境的脂质、内分泌和机械特性。骨髓-血液-脂肪轴创造了可能的持久性层级：祖细胞水平程序影响连续世代循环髓系细胞，循环淋巴细胞可在组织间携带表观遗传信息，重塑的脂肪微环境可选择或强化特定进入细胞状态。逆转可能不均匀发生：饮食干预可快速正常化循环代谢物而骨髓输出不变，脂肪巨噬细胞丰度可下降而残余T细胞或基质程序持续。

5. 减重不一定是免疫学重置

人体减重研究早已确立脂肪炎症可被修饰。极低能量饮食改变大量炎症相关脂肪转录本，手术诱导减重减少巨噬细胞浸润和趋化基因表达，饮食和运动联合降低系统性炎症标志物和脂肪巨噬细胞标志物。减重本身可引发短暂免疫应答，因为储存脂质动员改变脂肪微环境；小鼠中减重期间脂解引起动态免疫细胞募集，采样时间可逆转效应表观方向。能量亏空和宏量营养素组成难以分离：控制性低热量干预中脂肪基因表达变化通常更强烈地追踪能量限制和脂肪量减少而非饮食脂肪与碳水化合物比例。减重维持期间转录组差异与后续体重反弹相关。减肥手术同时改变能量摄入、肠道解剖、胆汁酸信号和激素。纵向人体工作显示葡萄糖控制可快速改善而脂肪白细胞浸润和炎症基因表达异常持续更久。实验性逆转研究提供更强持久性证据：巨噬细胞增殖可维持曾肥胖小鼠脂肪炎症，热量限制在高脂饮食组成维持下减重可减弱但不能完全正常化内脏脂肪炎症。多个独立小鼠模型支持致胖记忆概念：体重正常化后调节性T细胞、固有淋巴细胞、巨噬细胞和脂肪细胞存在持续性改变。曾肥胖小鼠CD4阳性T细胞可向免疫缺陷受体转移增强体重反弹表型。多组学分析显示肥胖相关脂肪免疫表型可贯穿减重持续并在体重反弹时恶化。体重循环与脂肪巨噬细胞训练免疫特征相关，2026年干预研究发现破坏CD70-CD27轴可减少记忆T细胞积聚并减弱体重循环后夸大的葡萄糖不耐受。CD8阳性效应记忆T细胞被提出为白色脂肪组织中致胖记忆的主要细胞载体。白细胞整合素和细胞外基质重塑与人体减重后体重反弹风险相关。最强人体证据来自重复采样的分子研究：减重后人脂肪组织存在持久肥胖相关转录特征，小鼠脂肪细胞存在表观遗传记忆，人CD4阳性T淋巴细胞DNA甲基化持续存在。代谢减肥手术成人中白细胞计数和高敏C反应蛋白在术后六个月降至正常体重对照水平，而高反应性促炎单核细胞表型仅部分逆转；健康供体单核细胞暴露于肥胖患者脂肪组织后一周仍显示持续增强的细胞因子产生能力。研究人员提出免疫代谢迟滞（immunometabolic hysteresis）作为描述性框架：给定体重下的免疫代谢状态可取决于达到该体重的路径。迟滞不意味着不可逆，仅预测恢复可能遵循与疾病发展不同的轨迹并滞后于脂肪量变化。恢复可能具有 compartment 特异性：循环炎症标志物可正常化而脂肪细胞状态仍改变，胰岛素敏感性可在局部免疫重塑完成前改善。

6. 营养能否重编程已被重编程的免疫系统

表观遗传修饰在动力学和持续性上不同，其稳定性由基因组背景、细胞身份和环境条件决定而非固定的可逆性层级。组蛋白乙酰化对代谢信号特别敏感，组蛋白甲基化可支持更持久的调节状态，DNA甲基化可能促成更长时程转录改变。实验研究证明已建立的免疫程序可保留持久调节特征同时仍易受后续修饰：巨噬细胞刺激期间激活的潜伏增强子可在刺激撤除后保留调节标记，β-葡聚糖可部分逆转脂多糖诱导的人单核细胞耐受。营养暴露可通过多条互补通路影响这些过程：丁酸盐通过组蛋白去乙酰化酶抑制调节组蛋白乙酰化，ω-3脂肪酸和专门促消退介质促进炎症消退和组织稳态，能量限制和时间限制饮食影响代谢底物可用性和与表观遗传调节相互作用的细胞信号通路。热量限制提供最清晰的人体证据表明营养可独立于疾病特异性药物改变免疫功能：超重成人中热量限制增强T细胞介导免疫指标，长期中度限制降低系统性炎症标志物。CALERIE试验表观遗传分析显示两年热量限制产生可测量的血液DNA甲基化模式改变，但涉及系统性衰老相关特征而非肥胖特异性免疫记忆逆转。饮食质量可超越单纯热量减少调节炎症：PREDIMED试验中地中海饮食模式产生长期炎症和免疫相关生物标志物改变。可发酵纤维通过微生物短链脂肪酸影响调节性T细胞和染色质乙酰化。ω-3脂肪酸在人体肥胖中随机补充已改变内脏脂肪depot炎症标志物，但另一项双盲试验发现皮下脂肪炎症修饰有限。超加工饮食增加随意能量摄入和体重。时间限制饮食改善糖尿病前期男性胰岛素敏感性和氧化应激指标。减重方式使营养解释复杂化：减肥手术可重编程脂肪炎症信号。肠促胰岛素药物已成为主导减重方式：司美格鲁肽停药一年后参与者恢复约三分之二既往减重，替尔泊肽停药后体重大幅反弹。这些轨迹构成药理学诱导的体重循环。胰高血糖素样肽-1受体激动剂被报道可减弱脂肪组织炎症并影响脂肪褐变、线粒体生物发生和自噬，但证据主要为临床前。持久微生物效应可能促成肥胖后生物学。最有用的概念区分是抑制（suppression）、重塑（remodeling）和消除（erasure）：抑制指炎症输出下降而底层细胞程序可能持续；重塑指细胞组成、代谢或染色质实质性向更健康状态转变；消除是最强主张，需证明肥胖后免疫系统行为和应答与从未肥胖参照相当。现有营养试验提供大量抑制证据和部分重塑证据，缺乏可靠的人体消除证据。运动不是营养暴露但比任何饮食干预更干净地分离免疫重塑与脂肪量减少：两周高强度间歇或中等强度持续训练改变肥胖不活跃成人白细胞趋化因子受体表达而无体脂百分比变化，十六周有氧加抗阻训练减少促炎并增加抗炎脂肪组织巨噬细胞群。部分研究不支持持久模型：大鼠中饮食诱导肥胖所致血管周围脂肪组织抗收缩功能丧失在持续减重后逆转，人颈动脉炎症在减肥手术后降至对照水平，手术减重后人腹部皮下脂肪组织蛋白组学显示免疫系统通路协调下调和线粒体密度恢复。恢复在不同 compartment 和终点间不均匀，研究采样的 compartment 部分决定其是否表现为支持持久性。报告不对称性应被承认：持久肥胖后差异是易发表结果，而脂肪免疫群体完全正常化可能被视为阴性发现而较少突出报告。

7. 减重与饮食质量：厘清免疫恢复的驱动因素

大多数人体饮食研究同时修饰多种相互关联的暴露。能量亏空减少脂肪细胞大小和脂质通量，减重改变内分泌和机械信号，饮食组成改变脂肪酸、碳水化合物和微量营养素暴露，行为干预常增加体力活动。低热量研究反复显示减重幅度可主导表面看似饮食特异性的转录组变化。更强设计比较产生相似减重的饮食或在维持体重时改变饮食组成。受控纯素与生酮喂养研究证明截然不同饮食模式可在短间隔内产生不同免疫特征，但未纳入肥胖后人群或检验洗脱后持久性。脂肪depot是异质性来源：内脏和皮下脂肪在细胞组成、血管引流和代谢风险关联上不同，ω-3补充可产生depot特异性炎症应答。未来机制性营养试验应预设定义逆转的生物学compartment而非将外周血视为普遍代理。干预后体重稳定同样重要：活跃减重涉及脂解和短暂免疫细胞运输，而体重稳定后阶段更适合检验持久记忆。严格营养试验应分离诱导、减重、稳定和再暴露阶段。现代肥胖管理日益将饮食护理与手术或药物结合，停药可产生更新阳性能量平衡和体重反弹。分析框架需至少四个可分离暴露：当前能量平衡、当前饮食组成、当前脂肪量和既往肥胖。仅测量基线和最终体重将这些暴露合并为一个变量。对照组同样重要：从未肥胖的瘦参与者与减重后参与者不可互换，即使体重指数相似。更强设计应纳入从未肥胖参照组、肥胖组和减重后组，尽可能匹配当前脂肪量并前瞻性随访。饮食质量应在减重后状态内被操纵：体重维持喂养可检验用不饱和脂肪替代饱和脂肪、增加可发酵纤维或改变整体饮食模式是否改变残余免疫程序而无进一步脂肪量减少混杂。时间排序可加强机制推断：若饮食改变先于免疫细胞代谢转变，继而先于染色质状态改变，随后预测再暴露后不同应答，营养重编程案例显著增强。重复采样可能比单纯扩大样本量更有价值。一种特别有信息量的策略是结合控制性减重阶段与后续体重维持喂养期，其中饮食组成被随机化。第二种策略利用体重稳定后受试者内交叉喂养，短时控制暴露于脂肪质量、可发酵纤维或生酮潜力不同的饮食，量化即时免疫代谢应答。这些设计帮助分离预防与逆转：若更健康饮食仅在食用期间降低炎症应答，效应为抑制；若洗脱后改变应答持续，提示重编程；若肥胖后应答变得与从未肥胖参照不可区分并在再暴露期间保持，证据接近功能性重置。

8. 证据缺口与证明免疫记忆逆转所需标准

证据基础显著不对称。体外系统对刺激、静息和再暴露提供精确控制因此定义训练免疫机制良好，但无法再现脂肪组织结构或长期体重动态。动物模型允许骨髓、脂肪组织和重复饮食转变一起研究，目前提供致胖记忆最强因果证据。人体观察研究确立相关性但易受残余混杂影响，人体机制性干预提供更强推断但数量少且通常缺乏标准化减重后刺激。逆转主张应满足超越生物标志物改善的最低标准：起始致胖暴露应被移除，参与者或模型应进入稳定减重后状态，先前改变的细胞或组织程序应向适当从未肥胖参照移动，改变应在直接干预后持续。更强证据应包括细胞功能、代谢通量和染色质状态恢复，并伴有对控制性二次刺激的一致性应答。第一个主要缺口是人体组织获取：重复内脏脂肪活检和骨髓采样困难，大多数干预研究依赖血液或皮下脂肪组织。第二个缺口是时间分辨率：单一干预后时间点无法区分延迟恢复与持久记忆，应在活跃减重、数月体重稳定和更长随访期间采样。再暴露不必意味着故意体重反弹，标准化混合餐测试、短控制喂养期、疫苗接种或体外刺激可探查免疫应答是否仍被启动。第三个缺口涉及效应归因：试验应比较能量亏空与体重维持饮食替代或使用因子设计分别变化能量摄入和饮食质量。深度表型应包括细胞组成、体外刺激后细胞因子能力、线粒体和糖酵解功能、靶向代谢组学、染色质可及性或DNA甲基化及相关脂肪组织学。第四个缺口是异质性：性别、年龄、绝经、糖尿病、脂肪分布、肥胖持续时间、减重幅度和方式及既往体重循环均可修饰免疫状态。证据缺口图谱总结47项核心研究，动物研究主导需要纵向组织采样、刺激撤除和控制性再暴露的领域，人体研究主要涉及免疫重塑和营养调节，人再暴露或直接逆转类别中无研究符合核心证据集操作标准。未来研究应报告阴性发现：大幅减重后细胞状态未能正常化与改善同样有信息量。应避免将持久性视为固有病理或将可逆性视为固有有益，某些持久适应可能在重复代谢应激期间保护组织完整性。临床终点仍不确定：持久免疫或表观遗传特征可能促成体重反弹、胰岛素抵抗、心血管风险或宿主防御改变，但因果证据在动物模型中最强。需要将减重后分子状态与后续临床轨迹联系起来的人体队列。实用研究议程：短控制喂养研究适合定义即时通路应答，更长减重干预检验组织重塑，体重稳定随访确定持久性，伦理可接受再暴露检验功能。多组学测量应围绕少数机制性假设预设而非不加选择收集。Corrao等人独立分析使用人工智能语义映射表征肥胖相关文献概念组织，识别三个相互关联领域：炎症性脂肪生物学、脂肪重塑和慢性功能障碍、应激触发免疫持久性，与致胖记忆作为生物学迟滞概念相容，但语义收敛不确立机制因果性。