《International Journal of Molecular Sciences》：From Oxyntomodulin to Retatrutide: A Translational Review of Metabolic Polyagonism
胰高血糖素样肽（Oxyntomodulin，OXM）是一种内源性前胰高血糖素衍生肽，具有胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）与胰高血糖素受体（GCGR）双重激动活性，为当代多受体药理学提供了生理学先例。研究认识到GCGR信号不仅调节肝脏葡萄糖生成，还参与氨基酸周转、脂质代谢、底物氧化及能量消耗，由此推动了工程化GLP-1R/GCGR共激动剂的开发，包括cotadutide、mazdutide、survodutide和pemvidutide。瑞他鲁肽（Retatrutide）通过将葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、GLP-1R和GCGR激动活性整合至单一长效肽中，扩展了这一策略，并在2期和3期临床试验中实现了体重、血糖控制及心脏代谢参数的显著改善。本综述考察了前胰高血糖素–B1类GPCR系统的进化与结构关系、OXM的生物合成与受体药理学、治疗性GCGR激动作用的机制依据，以及双受体与三受体激动剂的分子和临床开发进展。研究人员进一步探讨了受体平衡、GIPR激动–拮抗悖论、受体特异性因果归因，以及将分子药理学转化为持久临床获益所面临的未决局限性。最后，研究人员提出一个用于解读多受体激动剂药理学的活性–暴露–背景（Activity–Exposure–Context）框架，并讨论采用标准化混合餐试验联合肠胰岛表型分型，作为研究治疗反应个体间变异性的可检验策略。
主体内容总结
1. 引言
肥胖和2型糖尿病（T2DM）涉及能量平衡、葡萄糖调节和营养素分配的持续紊乱，其临床后果超越体重和空腹血糖，延伸至心血管及代谢性肝病。减重后的生物学反应进一步使长期治疗复杂化：减重后饥饿感可维持升高，而能量需求下降，其中包括无法仅以代谢活跃组织丢失解释的适应性成分。长效胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂确立了通过药物干预营养响应性内分泌通路可实现显著减重与血糖改善。Semaglutide及双葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）/GLP-1R激动剂tirzepatide扩展了这一治疗范式。食物摄入减少是已确立的肠促胰岛素类肥胖疗法的重要机制，这重新激发了人们对影响肝脏底物处理及潜在能量消耗的互补通路的兴趣。胰高血糖素受体（GCGR）激动作用尤为相关，因其同时引入机遇与风险：GCGR信号可促进肝脏脂质氧化、氨基酸周转和底物动员，而刺激肝脏葡萄糖生成则可能对抗血糖控制。胰高血糖素样肽（OXM）作为内源性前胰高血糖素衍生肽，提供了双GLP-1R/GCGR激动作用的生理学范例。本综述整合了前胰高血糖素–B1类G蛋白偶联受体系统的进化与结构生物学、天然OXM药理学、GLP-1R/GCGR共激动剂的分子分化，以及以瑞他鲁肽（Retatrutide）为终点的GLP-1R/GIPR/GCGR三受体激动作用的发展。研究人员进一步考察了GIPR激动与拮抗均能增强减重的机制悖论，区分了整体药物临床疗效与受体特异性因果归因，并提出了用于解读多受体激动剂药理学的活性–暴露–背景框架。
2. 前胰高血糖素–B1类GPCR系统的进化分化
2.1 前胰高血糖素的组织特异性加工
人GCG基因编码前胰高血糖素原，去除N端信号肽后转化为前胰高血糖素。前胰高血糖素随后经前激素转化酶进行组织特异性翻译后加工。胰腺α细胞中，前激素转化酶2（PC2）主要将前胰高血糖素加工为胰高血糖素和主要前胰高血糖素片段（MPGF）。肠道L细胞主要表达前激素转化酶1/3（PC1/3），生成glicentin、OXM、GLP-1、GLP-2及相关肽产物。这种共同前体的差异加工使前胰高血糖素系统无需为每种肽设立独立基因即可产生组织特异性内分泌输出。胰腺胰高血糖素促进肝脏葡萄糖生成，参与氨基酸分解代谢、尿素生成、脂质氧化和底物动员。肠道GLP-1将营养摄入与葡萄糖依赖性胰岛素分泌、胰高血糖素分泌调节、胃肠运动、饱腹感和能量摄入减少相耦合。OXM在该加工网络中占据独特位置，因为单一肠道前胰高血糖素衍生肽同时保留GLP-1R和GCGR激动活性。
2.2 脊椎动物间的功能分化
胰高血糖素肽家族的进化分化产生了结构相关但功能各异的肽。在哺乳动物中，胰高血糖素主要通过GCGR依赖性肝脏葡萄糖生成、氨基酸分解代谢、尿素生成、脂质氧化和底物动员协调禁食时的代谢适应。GLP-1具有显著的餐后功能，GLP-2主要支持肠道生长、上皮完整性和营养吸收。OXM的37个氨基酸序列包含完整的29个氨基酸胰高血糖素序列及随后的八残基C端延伸，保留了激活GCGR和GLP-1R的充分结构兼容性。OXM在GCGR上的效力低于胰高血糖素，在GLP-1R上的效力低于GLP-1，但其在单一内源性肽内同时结合两种受体的能力提供了前胰高血糖素系统内受体交叉反应的生理学范例。比较内分泌学进一步表明，胰高血糖素相关肽及其受体的生理作用在不同脊椎动物谱系中已发生分化。
2.3 受体分化与保守的结构兼容性
GCGR、GLP-1R、GLP-2R和GIPR属于B1类G蛋白偶联受体的进化相关亚群，其特征为大的N端胞外结构域（ECD）耦合七次跨膜结构域（TMD）。肽识别遵循B1类GPCR典型的双结构域架构：肽的C端区域主要与ECD结合，而肽的N端穿透跨膜核心并直接参与受体激活。OXM提供了最相关的内源性范例，尽管效力低于相应天然配体，仍可激活GLP-1R和GCGR。近期结构数据库收录提供了OXM结合受体复合物的额外实例：GLP-1R–Gs（PDB 9MZE，2.20 ?）和GCGR–Gs（PDB 9N0E，2.30 ?）。9MZE中沉积的配体含Lys34而非人OXM序列中的Arg34。保守的分子兼容性为药物化学创造了可利用的设计空间。序列替换可改变蛋白水解稳定性、受体亲和力、效力、效能及跨GLP-1R、GCGR和GIPR的相对活性，而脂化等化学修饰可独立改变药代动力学暴露。
2.4 GIP在相关受体家族中的位置
GIP由独立于GCG的基因编码，主要由近端小肠的肠内分泌K细胞在营养摄入时分泌。GIP是肠胰岛轴的主要组成部分，通过激活GIPR增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GIPR在多种代谢相关组织和细胞群中表达，包括脂肪和神经元区室。尽管GIP并非源于前胰高血糖素加工，但GIPR与GLP-1R和GCGR同属进化相关的B1类GPCR亚群，共享肽识别和受体激活的关键结构原则。Tirzepatide的临床开发确立了持续GIPR/GLP-1R共激动作用可产生显著的血糖和体重改善。然而，GIPR的贡献不能仅从tirzepatide与选择性GLP-1R激动剂之间的差异推断，因为这些分子在序列、受体药理学、药代动力学暴露、剂量和治疗背景方面也存在差异。
2.5 从进化关系到药理学设计
前胰高血糖素衍生肽及其受体的进化分化产生了功能各异但保留充分结构兼容性的相关配体。OXM在内源性层面体现了这一原则。在受体层面，B1类结合架构的保守性为交叉反应提供了分子基础，而胞外和跨膜相互作用表面的差异保留了受体特异性药理学。药物化学将这种内源性和结构兼容性转化为可调的药理学策略。氨基酸替换可改变受体亲和力、效力、效能、蛋白水解稳定性及跨受体的相对活性，而脂化等策略可延长全身暴露。现代多受体激动作用应被理解为对共享受体识别、受体特异性活性和药代动力学暴露的刻意工程化，而非对天然激素的复制。
3. 胰高血糖素样肽作为多受体激动作用的内源性先例
3.1 发现与生化结构
对肠道胰高血糖素样免疫反应性的早期研究揭示胃肠道含有与胰腺胰高血糖素在免疫学和生物化学上不同的胰高血糖素相关肽。Bataille及其同事随后分离并鉴定了37个氨基酸的肽，最初称为glucagon-37，后确认为OXM。人OXM包含完整的29个氨基酸胰高血糖素序列及C端八肽KRNRNNIA。OXM激活GCGR的效力低于天然胰高血糖素，激活GLP-1R的效力低于天然GLP-1。其双重活性源于完整肽被两种结构相关的B1类受体识别，而非简单地将GCGR活性归因于胰高血糖素序列、将GLP-1R活性归因于C端延伸。尚未确立独立的OXM特异性受体，其最具特征的代谢作用通过GLP-1R和GCGR介导。
3.2 生物合成、分泌与生理背景
OXM在肠内分泌L细胞中通过PC1/3依赖性前胰高血糖素加工产生，对应于glicentin的C端37个氨基酸区域。由于GLP-1和OXM源自同一肠道前体加工通路，两者可在营养摄入的协调肠内分泌反应中同时释放。营养暴露增加循环OXM免疫反应性，符合餐后分泌模式。内源性OXM的准确定量仍具分析挑战性，因为OXM、胰高血糖素和glicentin共享重叠肽序列。免疫测定交叉反应、快速肽降解、样本处理以及总免疫反应性与完整生物活性肽之间的区分可显著影响报告浓度。内源性OXM的生理背景与药物给药存在根本差异：内源性OXM作为更广泛的餐后内分泌反应的一个组分释放，而实验给药使GLP-1R和GCGR暴露于由剂量和给药途径决定的浓度和时间分布。
3.3 受体药理学
3.3.1 GLP-1R依赖性作用
OXM激活GLP-1R的效力低于天然GLP-1，但保留足够的受体活性以产生喂养和葡萄糖调节方面的生物学相关效应。Baggio等人的受体剖析实验表明，OXM的急性厌食反应在GLP-1R缺陷小鼠中消失，但在GCGR缺陷小鼠中保留，确定GLP-1R是OXM急性厌食作用的主要介导者。GLP-1R激活也为OXM的促胰岛素和葡萄糖调节作用提供机制基础。值得注意的是，OXM并未重现天然GLP-1的每项生理作用；在小鼠中，葡萄糖调节改善未伴随胃排空抑制。
3.3.2 GCGR依赖性作用
OXM同时激活GCGR，从而接触与肝脏底物处理和能量消耗相关的代谢通路。使用OXM类似物的实验研究表明，GCGR激活有助于能量消耗增加及无法完全由匹配的GLP-1R激活单独重现的代谢效应。受体缺陷模型和药理学匹配比较物的研究进一步支持GCGR在双激动剂药理学中对体重调节和脂质代谢的贡献。GCGR激活传统上主要被视为通过刺激肝脏葡萄糖生成发挥作用，而OXM及后续工程化共激动剂证明，在伴随足够肠促胰岛素活性时，GCGR信号可被纳入更广泛的代谢干预。
3.3.3 亲和力、效力、效能与信号背景
亲和力反映配体结合，效力描述产生定义反应所需的浓度，效能描述配体在特定受体系统中可产生的反应。OXM相对于GLP-1在GLP-1R上或相对于胰高血糖素在GCGR上的较低效力本身并不确立部分激动作用。最大反应估计取决于受体密度、偶联效率、信号放大、测定时长和所测终点。在GLP-1R上，OXM可产生稳健的cAMP反应，同时表现出低于GLP-1的β-arrestin和GRK2最大招募。配体特异性受体运输提供了一种急性信号效力和持续生物学活性可能分化的机制。
3.4 早期人体代谢证据
急性静脉给药减少了后续能量摄入。重复皮下给药四周产生平均体重减轻2.3 kg，安慰剂组为0.5 kg。一项随机交叉研究进一步提示OXM的代谢作用超越食物摄入抑制：OXM使活动相关能量消耗增加约26%，总能量消耗增加约9%，而静息能量消耗未显著增加。天然OXM在受体效力、分子稳定性、药代动力学暴露和给药时长方面与当代共激动剂存在显著差异，其早期人体研究确立了生物学和转化概念验证。
3.5 药理学局限与向共激动剂的过渡
天然OXM快速清除、易受酶降解影响，且在GLP-1R和GCGR上的效力低于各自天然配体。氨基酸替换增加了蛋白酶抗性并允许调整相对GLP-1R/GCGR活性，而脂化等半衰期延长策略延长了全身暴露。天然OXM作为替代疗法的有限开发不应被解读为OXM概念的失败。该概念通过分子工程而非激素替代获得成功。
4. 胰高血糖素受体激动作用的治疗依据
4.1 GCGR拮抗与受控激动
糖尿病的胰高血糖素血症及胰高血糖素刺激肝脏葡萄糖生成的能力为GCGR拮抗提供了强有力的机制依据。小分子GCGR拮抗剂LY2409021的临床研究显示血糖改善和肝脏氨基转移酶升高，另一项研究记录了肝脏脂肪含量增加。实验研究日益证明GCGR激活调节氨基酸分解代谢、尿素生成、脂肪酸氧化、底物动员和能量消耗等过程。这引出了不同的治疗策略：受控的GCGR激动作用可与肠促胰岛素受体激活联合，以保留分解代谢和底物动员作用，同时抵消其高血糖潜力。
4.2 肝脏碳与氮代谢
肝脏是胰高血糖素作用的主要靶点。GCGR信号刺激肝脏葡萄糖生成，同时协调氨基酸摄取和分解代谢、尿素生成、脂肪酸氧化、酮体生成和更广泛的底物分配。肝–α细胞轴描述了胰高血糖素促进肝脏氨基酸处理和尿素生成、而循环氨基酸刺激α细胞胰高血糖素分泌的相互关系。GCGR信号还影响肝脏脂质代谢，实验证据支持胰高血糖素作用下脂肪酸氧化和酮体生成增加。瑞他鲁肽和survodutide的影像学肝脏脂肪减少与此一致。肝脏反应与能量摄入减少、体重减轻、胰岛素作用改变和底物递送变化并行发生，净表型是多通路整合的结果。
4.3 能量消耗与代谢适应
GCGR信号对能量消耗的潜在贡献是含胰高血糖素多受体激动作用中最具吸引力但机制上尚未解决的方面。实验性胰高血糖素药理学、OXM类似物和工程化GLP-1R/GCGR共激动剂在特定条件下（尤其啮齿动物模型）显示了能量消耗增加。早期OXM人体研究也发现活动相关和总能量消耗增加。在显著减重期间，总能量消耗通常随体重下降而降低。因此，药理学效应未必表现为较治疗前绝对增加。FGF21的实例说明了直接检验这些机制的重要性：尽管胰高血糖素可在实验上影响肝脏FGF21生物学，但瑞他鲁肽MASLD亚研究中多个剂量的循环FGF21下降而肝脏脂肪显著减少，这一分离不支持持续循环FGF21升高是瑞他鲁肽肝脏反应的必要解释。
5. GLP-1R/GCGR共激动剂的分子工程与临床分化
5.1 分子设计原则与临床前概念验证
Day等人开发了具有GLP-1R和GCGR联合活性的基于胰高血糖素的肽，在啮齿动物模型中改善体重、肥胖和葡萄糖代谢。Pocai等人使用药理学匹配的肽比较物和受体缺陷模型区分了GCGR活性相对于单独GLP-1R激动作用的贡献。受体平衡是工程化属性而非双激动作用的固定特征。氨基酸替换可同时改变蛋白水解稳定性、受体亲和力、效力、内在效能和信号行为，而脂化等策略改变白蛋白结合、清除和全身暴露时长。
5.1.1 蛋白水解稳定性与半衰期延长
非规范残基可减少蛋白水解，而脂肪酸或表面活性剂缀合可增加白蛋白结合并延长暴露。Cotadutide的棕榈酰修饰、survodutide的C18二酸修饰和pemvidutide的表面活性剂缀合代表了不同实施方案。缀合位点、连接体和脂质化学需协同优化，因其也可改变受体可及性和功能效力。延长的循环半衰期本身并不确立每个靶受体的持续或等效参与。
5.1.2 活性比设计
活性比设计寻求肠促胰岛素介导的血糖控制和GCGR介导的底物动员之间的临床有用组合。匹配比较物肽可帮助分离改变GCGR活性的效应。优化应包含药代动力学和血糖安全性，而非仅从cAMP效力选择比率。不同治疗目标和代谢状态下的优选比率可能不同，尚无普遍最优值。
5.1.3 受体选择性决定因素
选择性取决于涉及胞外结构域、胞外环和跨膜口袋的受体特异性接触。同一残基在不同受体上可能贡献不同，改善一个靶点的活性可能损害另一个靶点。候选替换需在完整靶点面板上重新评估。
5.1.4 信号偏向与受体运输
工程化还可改变cAMP信号、β-arrestin招募、内化和再循环之间的关系。GLP-1R激动剂实验表明，改变运输可在急性效力较低的情况下维持促胰岛素反应。偏向性主张需在匹配实验条件下与参考激动剂跨通路比较。
5.2 临床GLP-1R/GCGR共激动剂的药理学分化
Cotadutide（MEDI0382）作为每日一次皮下肽提供了持续GLP-1R/GCGR共激动作用的人体早期临床概念验证。2a期研究显示餐后葡萄糖暴露和体重相对安慰剂降低。54周2b期试验改善了代谢和肝脏相关生化或无创指标，但探索性肝脏分析未确立组织学纤维化逆转。
Mazdutide（IBI362/LY3305677）基于长效OXM类似物。GLORY-1中，第48周治疗策略估计下平均体重变化为4 mg组?11.00%、6 mg组?14.01%，安慰剂组+0.30%。GLORY-2将项目扩展至9 mg剂量。公开序列含Aib2和Lys20连接的(AEEA)2–γGlu–C20脂肪酸二酸侧链及C端酰胺化。
Survodutide（BI 456906）在肥胖和代谢性肝病中平行开发。活检特征性MASH的2期评估显示MASH组织学改善且纤维化未恶化。SYNCHRONIZE-1中，第76周治疗方案估计下平均体重变化为3.6 mg组?12.2%、6.0 mg组?13.0%，安慰剂组?5.4%。SYNCHRONIZE-2扩展至752名T2DM且BMI≥27 kg/m2成人，第76周体重变化为3.6 mg组?8.2%、6.0 mg组?9.8%，安慰剂组?3.9%。胃肠道不良事件发生率分别为72.8%、77.7%和38.6%。
Pemvidutide（ALT-801）在IMPACT试验中，24周时治疗增加了实现MASH缓解且纤维化未恶化的参与者比例，而纤维化改善的共同主要终点未达成。肝脏脂肪相对减少≥80%不能解释为完全MASH缓解或分期特异性纤维化回归。
这些分子代表共享受体策略的不同实施方案，在肽序列、相对GLP-1R/GCGR活性、半衰期延长策略、给药方案、临床人群和开发优先事项方面存在差异。
5.3 双激动剂开发的转化经验
临床开发确立了药理学上有意义的GCGR活性可在与GLP-1R激动作用整合时与改善的血糖控制共存。受体组合本身并不定义临床表型。相对效力描述仅在锚定至明确测定系统、参考配体和暴露分布时才有意义。体外相对效力不直接指定体内相对受体贡献。
6. 瑞他鲁肽三受体激动作用的药理学与结构基础
6.1 纳入GIPR的依据
Finan等人报道的理性设计GIPR/GLP-1R/GCGR三受体激动剂在啮齿动物模型中产生优于比较干预的体重减轻和葡萄糖及脂质代谢改善。GIPR在胰腺β细胞中增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，在神经元和脂肪区室中参与摄食行为、营养处理和能量平衡。
6.2 GIPR激动–拮抗悖论
GIPR激动和拮抗在与GLP-1R活性药理学联合时均可增强减重。Tirzepatide提供了持续GIPR/GLP-1R激动作用的临床验证，而maridebart cafraglutide将GIPR拮抗与GLP-1R激动结合。一种提出的机制涉及暴露依赖性受体脱敏。神经回路研究提供了基于GIPR功能解剖分离的额外解释：GIPR激动可通过GABA能神经元抑制摄食，而GIPR拮抗的减重效应更依赖于并行的GLP-1R信号。选择性GIPR激动剂LY3537021的短期给药产生了包括体重减轻在内的药理学活性证据，但T2DM参与者的空腹血糖降低是暂时的。
6.3 分子架构、受体活性与药代动力学暴露
瑞他鲁肽（LY3437943）是39个氨基酸、基于GIP的肽，在单一长效分子支架内激活GIPR、GLP-1R和GCGR。序列含位置2和20的非规范氨基酸α-氨基异丁酸（Aib）、位置13的α-甲基-L-亮氨酸及C端酰胺。C20脂肪酸二酸部分通过Lys17侧链缀合，促进白蛋白结合并显著延长全身暴露，支持每周一次给药，临床消除半衰期约六天。在功能测定中，瑞他鲁肽在GIPR上的效力约为天然GIP的8.9倍，在GLP-1R上为GLP-1的0.4倍，在GCGR上为胰高血糖素的0.3倍。体外EC50比值不线性转化为体内受体占用分数或临床疗效。
6.4 三受体识别的结构基础
冷冻电镜解析了瑞他鲁肽与Gs偶联GLP-1R、GIPR和GCGR的复合物。N端区域穿透跨膜核心参与激活，C端螺旋区域与胞外结构域和胞外受体表面结合。各受体以不同方式容纳瑞他鲁肽，胞外环几何和跨膜螺旋胞外端残基的变异产生受体特异性相互作用网络。结构–功能和诱变研究确定了改变瑞他鲁肽效力的受体特异性决定因素。现有结构主要解析Gs偶联活性状态，β-arrestin招募、内化、再循环、内体信号和长期受体调节需补充功能实验。
7. 瑞他鲁肽的临床开发
7.1 早期临床开发与2期概念验证
在T2DM患者中，随机2期试验比较了瑞他鲁肽与安慰剂和dulaglutide，显示剂量依赖性血糖控制和体重改善。最高评估剂量下，第24周HbA1c下降约2.02个百分点，第36周体重下降约16.94%。2期肥胖试验中，12 mg组在第48周实现平均体重减轻24.2%，安慰剂组为2.1%。2期MASLD亚研究（98名基线肝脏脂肪≥10%的参与者）中，12 mg治疗在第24周产生平均肝脏脂肪相对减少82.4%，安慰剂组增加0.3%。MRI-PDFF量化肝脏脂肪变性而非组织学MASH缓解或纤维化。
7.2 2型糖尿病的3期疗效
TRANSCEND-T2D-1提供了相对早期T2DM的首个3期证据，随机化537名参与者。第40周，12 mg瑞他鲁肽使HbA1c降低1.94个百分点、体重降低15.3%，安慰剂组分别为0.81个百分点和2.6%。TRIUMPH-2扩展至1152名肥胖或超重伴T2DM成人，治疗80周。治疗方案估计下平均体重变化为4、9、12 mg组分别?11.9%、?16.8%、?18.8%，安慰剂组?5.1%。疗效估计下分别为?12.7%、?19.1%、?20.8%，安慰剂组?4.0%。主要分析中平均HbA1c变化为?1.38、?1.50、?1.45个百分点，安慰剂组?0.45个百分点。
7.3 肥胖及肥胖相关并发症的3期疗效
TRIUMPH-1随机化2339名无糖尿病的肥胖或超重伴至少一种体重相关并发症成人。治疗方案估计下平均体重变化为4、9、12 mg组分别?17.6%、?23.7%、?25.0%，安慰剂组?3.9%。疗效估计下分别为?19.0%、?25.9%、?28.3%，安慰剂组?2.2%。12 mg剂量下，45.3%的参与者实现≥30%体重减轻。TRIUMPH-1的预设扩展评估了基线BMI≥35 kg/m2亚组持续治疗至第104周，疗效估计下平均体重减轻达?27.9%、?29.5%和?30.3%。TRIUMPH-3中，伴确诊心血管疾病的严重肥胖成人第80周疗效估计下体重减轻为9 mg组?21.6%、12 mg组?22.6%，安慰剂组?3.2%。MACE-3的观察性风险比为1.12（95% CI 0.64–1.96），未确立心血管事件获益。TRIUMPH-4中，肥胖或超重伴膝骨关节炎成人第68周疗效估计下体重减轻为9 mg组?26.4%、12 mg组?28.7%，安慰剂组?2.1%，同时WOMAC疼痛评分显著改善。
7.4 耐受性与安全性
TRIUMPH-1中，恶心发生率在4、9、12 mg组分别为28.6%、38.4%、42.4%，安慰剂组14.8%。不良事件相关停药率分别为4.1%、6.9%、11.3%，安慰剂组4.9%。感觉异常发生率分别为5.1%、12.3%、12.5%，安慰剂组0.9%。尿路感染发生率分别为7.5%、8.8%、8.4%，安慰剂组5.3%。2期DXA亚研究记录了脂肪质量减少，瘦质量丢失比例与其他减重干预大致一致，但DXA来源的瘦质量包括非肌肉组织并受水合状态影响。安全解读必须区分心血管代谢风险因素改变与临床结局证据。长期获益–风险特征将取决于治疗持续性、剂量耐受性、大幅减重的营养和功能后果及长期暴露期间的结局。
