男性性别与高淋巴结比率与pN1b甲状腺乳头状癌颈侧区清扫中II区受累相关：一项单中心回顾性研究

《Cancers》：Factors Associated with Level II and V Involvement in Lateral Neck Dissection for pN1b Papillary Thyroid Carcinoma

　　

背景：颈侧区淋巴结清扫是甲状腺乳头状癌（PTC）伴颈侧区淋巴结转移（pN1b）患者的标准手术治疗方式。然而，最佳清扫范围仍存争议，尤其是II区和V区。研究人员考察了淋巴结受累模式及与上述区域转移相关的因素。方法：本单中心回顾性研究纳入2019年至2025年间接受颈侧区淋巴结清扫的70例pN1b PTC患者。分析了人口学、临床、手术及病理变量。淋巴结比率（LNR）定义为转移淋巴结数除以检出淋巴结数，以队列中位数进行二分类。采用Pearson χ²检验、Fisher精确检验或Fisher–Freeman–Halton精确检验酌情评估双变量关联；p < 0.05表示差异有统计学意义。结果：中位年龄46岁，女性占60%。受累率最高为III区（82.9%）和IV区（65.7%），其次为II区（55.7%）和V区（23.9%）。中位LNR为0.25。II区受累在男性患者中更为常见（71.4% vs. 45.2%；p = 0.031），在高LNR与低LNR患者中亦更为常见（76.5% vs. 36.1%；p = 0.001）。组织学亚型与V区受累相关（p = 0.027），主要见于经典型PTC。结论：在双变量分析中，男性性别和较高LNR与II区受累相关；组织学亚型与V区受累之间亦观察到探索性关联。这些发现尚不能确立独立预测因素，也不足以支持改变颈侧区淋巴结清扫范围。需要更大样本队列和多变量分析对这些发现加以验证。

甲状腺乳头状癌（PTC）是甲状腺癌中最常见的类型，虽总体预后良好，但具有明显的颈部淋巴道播散倾向。淋巴结转移尤其颈侧区转移与持续性疾病及局部区域复发风险升高相关，是风险分层与治疗规划中的关键考量。2025年美国甲状腺协会（ATA）指南推荐依据原发肿瘤特征与淋巴结病变范围对分化型甲状腺癌采取个体化管理。对于确诊颈侧区淋巴结转移（pN1b）的患者，治疗性颈侧区淋巴结清扫仍是标准手术方式，但其最佳清扫范围尤其是II区与V区仍存争议。转移受累在不同颈区分布不均，III区和IV区最常受累，其次为II区和V区；近期一项荟萃分析报告IIb和Va亚区转移率明显低于IIa和Vb亚区。这种异质性分布引发了对是否需常规清扫全部颈侧区各区的疑问：部分学者主张行II–V区全面清扫以降低残留病变及再次手术风险，另一些学者则提出选择性清扫方案以减少手术并发症而不影响肿瘤学控制。该考量对V区尤为重要，因该区清扫时对副神经的牵拉可增加肩部疼痛与功能障碍风险；一项比较选择性与扩大颈清扫的荟萃分析未发现复发率显著差异，但扩大手术的并发症倾向更高。因此，识别与特定颈区转移相关的因素有助于依据患者风险特征个体化确定颈侧区清扫范围。除肿瘤相关临床病理特征外，淋巴结病变负荷也可能为手术决策提供信息。淋巴结比率（LNR，即转移淋巴结与检出淋巴结总数之比）与PTC局部区域复发风险升高相关；Park等报告在pN1b患者中LNR > 0.22与5年局部区域无复发生存率降低相关，并在多变量校正后仍与复发显著相关；Luo等在662例PTC伴颈部淋巴结转移队列中亦将高LNR确定为无复发生存较差的独立因素。然而各研究LNR截断值差异较大，且较少研究探讨淋巴结负荷是否与特定颈区转移受累相关。本研究旨在描述接受颈侧区淋巴结清扫的pN1b PTC患者颈侧区淋巴结转移分布，识别与II区和V区转移受累相关的临床病理因素，进一步考察以LNR量化的转移淋巴结负荷与上述特定颈区转移之间的关联，并总结队列的临床病理特征及可得的术后随访结果。

研究人员开展了一项单中心回顾性观察研究，纳入2019年至2025年间经组织学证实为PTC颈侧区淋巴结转移（pN1b）并接受颈侧区淋巴结清扫的70例患者。数据取自Eurocrine?数据库（Eurocrine学会，奥地利维也纳），该数据库为前瞻性泛欧洲临床注册系统，研究单位自2015年起向其贡献数据。纳入标准为2019年至2025年间接受颈侧区淋巴结清扫的pN1b PTC患者，无论该手术与初次甲状腺手术同期进行，还是因持续或复发病病而再次手术；排除仅行甲状腺手术（伴或不伴同期中央区淋巴结清扫）而未行颈侧区清扫者；对双侧颈侧区淋巴结转移者，仅纳入转移淋巴结绝对数较多一侧进行分析。收集人口学、临床、手术及病理变量，包括年龄、性别、手术指征、颈侧区清扫时机（初次手术同期或持续/复发再手术）、术前EU-TIRADS超声分类与Bethesda细胞学类别、PTC组织学亚型、原发肿瘤大小与位置、第8版TNM病理T分期、多灶性、甲状腺外侵犯、伴发淋巴细胞性甲状腺炎及可得的BRAF突变状态；记录清扫范围（是否同期行中央区VI区清扫）及检出与转移淋巴结总数，对再手术患者区分既往中央区清扫的病理结果与本次手术结果。LNR按总体及各颈区分别计算，双变量分析中以队列表中位数0.25二分类，并以文献报道的0.22截断值行敏感性分析。转移受累由病理检查确定，分别评估II、III、IV、V区；颈侧区清扫标本整块切除后由术者在术中按颈区（II–V）分开送检，手术采用双极电凝、术中神经监测与放大镜，颈区边界按美国头颈学会（AHNS）标准化分类界定；本研究将II区和V区作为整体分析，未单独评估IIa/IIb及Va/Vb亚区。主要研究结局为II区和V区淋巴结转移的有无。随访期定义为手术至末次随访的间隔（月），记录期间的放射性碘治疗、外照射放疗及酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗，按ATA疗效反应标准将末次随访疗效分为卓越、不确定、生化不全和结构不全反应，并记录随访期间死亡及其原因（PTC相关或其他原因）。统计分析采用描述性统计，分类变量以绝对频数和百分比表示，定量变量以中位数和四分位距（IQR）表示；双变量分析中，满足假设时采用Pearson χ²检验，2×2列联表期望频数较低时采用Fisher精确检验，行列数较多时采用Fisher–Freeman–Halton精确检验；因双变量分析确定的候选变量有限且结局事件数不足以可靠估计模型，未行多变量logistic回归；双侧p < 0.05为差异有统计学意义，分析使用IBM SPSS Statistics 25.0版。

研究结果如下。患者特征方面，2019年至2025年间因PTC手术的428例患者中，70例（16.4%）为pN1b并接受颈侧区淋巴结清扫而符合纳入标准；中位年龄46岁（IQR 34–59.7），女性42例（60%）、男性28例（40%）；43例（61.4%）颈侧区清扫与初次甲状腺手术同期进行，27例（38.6%）因持续或复发病病再手术，再手术者初次手术至再手术的中位间隔为29个月（IQR 14–52.5），7例（25.9%）同期行补全性甲状腺切除；初次甲状腺手术前超声显示甲状腺结节为EU-TIRADS 4者17例（24.3%）、EU-TIRADS 5者38例（54.3%），15例（21.4%）EU-TIRADS分类不可得；术前细胞学方面，6例（8.6%）结节为Bethesda II类而术后组织学证实恶性，17例（24.3%）为Bethesda V类，43例（61.4%）为Bethesda VI类，4例（5.7%）细胞学资料不可得。病理特征方面，最常见组织学亚型为经典型PTC 48例（68.6%），滤泡型11例（15.7%），侵袭性组织学变型（弥漫硬化型与高细胞型）10例（14.3%），1例（1.4%）甲状腺内未发现原发肿瘤；69例甲状腺内肿瘤患者中多灶性30例（43.5%）；65例有肿瘤大小资料，中位肿瘤直径20 mm（IQR 14–32）；按第8版TNM分类，pT0 1例（1.4%）、pT1a 12例（17.1%）、pT1b 17例（24.3%）、pT2 13例（18.6%）、pT3a 6例（8.6%）、pT3b 14例（20.0%）、pT4a 5例（7.1%）、pT4b 1例（1.4%），1例（1.4%）pT分期无法确定（pTX）；最大原发肿瘤位于上极者16例（22.9%）、中三分之一9例（12.9%）、下极9例（12.9%）、累及整个腺叶7例（10.0%）、峡部3例（4.3%）、广泛甲状腺受累1例（1.4%），25例（35.7%）肿瘤位置未记录；68例有资料者中甲状腺外侵犯21例（30.9%），伴发淋巴细胞性甲状腺炎14例（20%）；25例有BRAF突变状态资料者中16例（64%）携带BRAF突变。淋巴结受累模式方面，每例检出淋巴结中位数46枚（IQR 36–59.5），转移淋巴结中位数10.5枚（IQR 5.25–17.7），总体LNR中位数0.25（IQR 0.1–0.4）；转移在各颈区分布不均，III区和IV区最常受累，II区转移39例（55.7%）、III区58例（82.9%）、IV区46例（65.7%）、V区16/67例（23.9%）；3例未清扫V区，故V区病理结果见于70例中的67例；中央区（VI区）经病理证实转移者58/70例（82.9%），依据本次手术及既往手术结果综合判定；同期行中央区（VI区）清扫者65/70例（92.9%），其余5例（7.1%）仅行颈侧区清扫；同期行中央区清扫者中54例（83.1%）VI区转移受累、11例（16.9%）该区未见转移；仅行颈侧区清扫的5例中，4例既往手术已记录VI区转移，其余1例未见VI区转移记录。与II区和V区受累相关的因素方面，II区转移在男性中显著多于女性（71.4% vs. 45.2%，p = 0.031），且与以队列中位数0.25二分类后的较高总体LNR显著相关；II区受累与其余临床病理变量间未观察到统计学显著关联；以Park等报道的0.22为替代截断值行敏感性分析，较高LNR与II区受累的关联仍具统计学意义，LNR > 0.22者28/38例（73.7%）检出转移，LNR ≤ 0.22者11/32例（34.4%）（OR = 5.35，95% CI：1.92–14.92；p = 0.0016，Fisher精确检验）。V区转移见于67例可评估患者中的16例（23.9%）；双变量分析中组织学亚型与V区受累显著相关（p = 0.027），经典型PTC 45例中15例（33.3%）有V区转移，滤泡型11例中无，侵袭性变型10例中1例（10%）；1例组织学亚型资料缺失，故该关联分析基于两变量资料完整的66例；其余临床病理变量均未发现统计学显著关联。随访方面，自颈侧区清扫至末次随访的中位随访时间56.5个月（IQR 17.5–86.5）；随访期间65例（92.9%）接受放射性碘治疗、2例（2.9%）接受外照射放疗、3例（4.3%）接受TKIs治疗；末次随访按疗效反应分类，49例（70%）达卓越反应、11例（15.7%）不确定反应、5例（7.1%）生化不全反应、5例（7.1%）结构不全反应；5例结构不全反应者均有远处转移，无持续或复发局部区域病变证据，其中3例（60%）仅有肺转移、2例（40%）兼有肺与骨转移；随访期间2例（2.9%）死亡，均死于非PTC原因。

关键技术方法方面，本研究为单中心回顾性观察研究，样本来源于Eurocrine?泛欧洲前瞻性临床注册数据库（2019–2025年，n = 70）。主要技术方法包括：依据美国头颈学会（AHNS）标准在术中由术者将整块切除的颈侧区清扫标本按II–V区分离后送病理检查以判定各区转移受累；以转移淋巴结数与检出淋巴结数之比计算淋巴结比率（LNR）并按队列表中位数0.25二分类（另以0.22行敏感性分析）；采用Pearson χ²检验、Fisher精确检验及Fisher–Freeman–Halton精确检验进行双变量关联分析（SPSS 25.0）。

讨论部分总结如下。本队列中III区和IV区最常受累（分别为82.9%和65.7%），其次为II区（55.7%），V区转移见于23.9%的可评估患者；既往研究同样报告颈侧区PTC转移好发于III区和IV区，Eskander等的荟萃分析中II、III、IV、V区受累率分别为53.4%、70.5%、66.3%和25.3%，与本队列相近；Kang等报告209例转移性PTC中II区53.6%、V区25.4%，Hartl等描述类似分布且Va亚区V区转移率较低，Ozel等报告全面颈侧区清扫中II区受累58.9%，提示不同队列间颈侧区淋巴结受累模式相对一致。本研究主要发现之一是II区受累与以LNR反映的较高转移淋巴结负荷相关，LNR高于队列中位数0.25者II区转移频率显著高于等于或低于该阈值者；LNR作为淋巴结病变负荷标志物及PTC潜在预后因素日益受到关注，Park等报告N1b患者LNR > 0.22与5年局部区域无复发生存率降低相关，Luo等将高颈侧区LNR确定为无复发生存较差的独立因素；Ozel等发现颈侧区LNR > 0.10及转移淋巴结数超过5枚均与II区受累在单变量分析中显著相关，尽管各研究LNR阈值与定义不同，这些发现与本研究观察到的较高淋巴结负荷与II区受累关联大体一致。既往研究主要探讨LNR的预后价值，而上述发现结合本研究结果提示LNR也可能反映淋巴结病变的解剖范围；各预后研究中报道的LNR截断值差异较大，本研究以队列表中位数将队列分为两个大致均衡组进行探索性比较，截断值为0.25，该值虽既往文献亦有报道，但本研究系由队列内LNR分布得出，而非经ROC曲线分析或外部验证，故不应视为已验证的高危阈值；以Park等提出的0.22为替代截断值时，较高LNR与II区受累的关联仍具统计学意义，支持该发现在两个阈值下的稳健性，但若无外部验证，两个截断值均不能推定可推广至其他人群；此外LNR为需同时获知检出与转移淋巴结数的术后病理参数，无法直接指导术前关于颈清扫范围的决策，故所观察到的关联应视为探索性而非手术决策依据。II区受累在男性中亦显著多于女性；男性性别既往在一些PTC系列中与较高风险特征及较差肿瘤学结局相关，Park等亦将性别确定为pN1b PTC局部区域复发的相关变量，但男性性别与II区受累的具体关联研究较少；既往研究还报告II区转移与较大原发肿瘤、上极位置、血管侵犯、中央区淋巴结转移负荷及III、IV区受累相关。本队列II区受累频率（55.7%）高于Huang等报道的34.1%，差异可能反映患者选择、研究人群及颈部淋巴结分区解剖分类的不同；本研究中淋巴结标本由术者在术中归入各颈区，可能对邻近解剖边界的淋巴结分类引入变异，但这些方法学差异对所见差异的贡献仍不确定。Ozel等将甲状腺外侵犯与最大转移颈侧淋巴结 > 2 cm确定为II区和Vb区受累的独立预测因素，而本队列中甲状腺外侵犯与II区受累无关，样本量、患者特征及所评估变量的差异可能解释部分研究间差异；总体而言，本队列观察到的男性性别与II区受累关联需谨慎解读并在更大独立队列中确认。V区受累明显较少，见于近四分之一可评估患者，与既往研究报告V区转移率约20–25%一致；其他队列报告频率不同，包括330例系列中28.8%及单发PTC患者中约12%，凸显病例选择差异的重要性；V区是否常规纳入颈侧区清扫仍存争议，部分学者主张清扫II区和V区以降低残留病变风险，另一些学者因V区受累频率较低及其清扫相关并发症而提出选择性方案；Kim等报告V区纳入清扫时副神经牵拉相关肩功能障碍发生率更高，Won等的荟萃分析未发现选择性与扩大颈清扫间复发率显著差异，但后者肩部并发症倾向更高。关于V区转移相关因素，Kang等在209例以整区为尺度评估颈部淋巴结受累的研究中，经多变量分析将宏观结外侵犯（ENE）确定为V区转移的预测因素；本队列中原发肿瘤甲状腺外侵犯（ETE）与V区受累无显著关联，但ENE与ETE为不同病理变量，ENE指肿瘤突破转移淋巴结包膜，ETE指原发肿瘤突破甲状腺，因本研究病理记录未系统记录ENE，无法评估Kang等报告的关联是否亦见于本队列。Zhang等将ETE、累及全甲状腺的肿瘤位置及同时多区受累确定为V区转移相关因素，Yang等发现对侧中央区淋巴结转移与单发PTC的V区受累独立相关；Li等在252例队列中经多变量分析报告V区转移与原发性肿瘤大小、中央区转移淋巴结数、II区转移及BRAF V600E状态相关，值得注意的是所报告的BRAF突变关联为反向（OR 0.439），提示需谨慎解读并外部验证；Ozel等近期报告Vb区受累率低，且多数Vb区转移患者存在广泛多区颈侧区病变，据此建议对颈侧淋巴结小于2 cm、无多区受累且术前超声阴性的特定患者可考虑省略Vb区清扫。本队列双变量分析观察到组织学亚型与V区受累的关联：66例有组织学亚型资料者中，经典型PTC 45例中15例、滤泡型11例中无、侵袭性组织学变型10例中仅1例有V区受累；然而V区转移事件数少（67例可评估者中16例）且在组织学亚型间分布不均，限制了该关联的可靠性，可能反映随机变异而非可重复的生物学关系；此外本研究将V区作为整体分析而未区分Va与Vb亚区，限制与专门评估Vb区研究的直接比较。既往研究还识别出其他V区转移相关因素，尤其ETE或ENE、IV区受累及同时多区颈侧区受累，亦有淋巴结负荷（包括转移淋巴结数及II区LNR）相关报道；综上，本研究发现应视为探索性与产生假说的，证据不足以支持临床决策或依据组织学亚型省略V区清扫，需更大规模、最好多中心的研究验证该关联并评估组织学亚型与其他临床、影像、病理及淋巴结特征的共同作用。本研究存在若干局限性：第一，回顾性单中心设计可能引入选择偏倚并限制结果推广；第二，样本量尤其V区受累患者数少，限制了检测V区转移相关关联的统计效能，且3例未清扫V区使可评估患者降至67例，省略V区清扫的决定可能受术前或术中发现影响，不能排除选择偏倚；将初次手术同期颈侧区清扫与持续或复发病病再手术患者一并纳入亦使队列存在异质性，虽手术设置与II区或V区受累在双变量分析中无显著关联，但样本量有限降低了检测亚组间差异的统计效能，且既往手术与疾病特征的差异可能引入混杂，无统计学显著关联不应解读为不同手术设置间等效的证据；最后BRAF突变状态仅25/70例可得，大幅限制检测其与特定颈区转移受累潜在关联的统计效能，故BRAF相关无统计学显著关联不应解读为不存在此类关联，尽管荟萃分析已探讨分子标志物与颈部淋巴结转移的关联，但针对V区的证据仍不一致，且本研究分子资料不完整无法进行可靠的特定颈区评估。另一潜在局限性是术者在术中将领侧区整块清扫标本按各颈区分离，虽解剖边界按标准化分类界定，但该操作在归属邻近边界尤其II与III区或IV与V区边界附近淋巴结时可能引入主观性，此类错误分类可能影响特定颈区转移受累估计的准确性并可能掩盖真实关联，使阴性结果的解读复杂化；鉴于研究为回顾性且缺乏对术中标本分区化的独立评估，该潜在偏倚的程度无法可靠量化。此外II区和V区按整区分析而未区分IIa/IIb与Va/Vb亚区，无法评估转移在这些亚区内的分布，故本研究结果不能为颈侧区清扫中是否可省略IIb或Vb亚区的持续争论提供依据。最后，转移淋巴结宏观ENE未在病理报告中系统记录，故无法作为特定颈区转移受累的潜在相关因素进行分析。原发肿瘤位置记录不完整，部分肿瘤累及多个解剖区域；在多灶性疾病中，所记录的最大肿瘤位置可能不能充分代表全部肿瘤灶的解剖分布，限制了依据甲状腺内肿瘤位置进行可靠比较；因此，较大比例的缺失数据与所记录解剖类别的异质性使按单个甲状腺极进行的可靠双变量分析无法实施。整个研究期间病理报告未一致记录转移淋巴结最大直径，无法可靠确定转移淋巴结大于3 cm患者的比例。最后，所有识别出的关联均来自双变量分析，不能确立独立预测因素，应视为探索性与产生假说的；尤其男性性别或较高LNR与II区受累的关联可能受混杂影响，包括性别与总体淋巴结病变负荷之间的潜在关系，而该关系无法通过多变量校正评估；此外相当比例的女性患者及较低LNR患者亦观察到II区转移，无法识别出可安全省略II区清扫的亚组。尽管存在上述局限性，本研究结果为进一步了解pN1b PTC颈侧区淋巴结转移分布提供了信息，并凸显进一步研究个体化手术方案潜在作用的必要性；较高LNR与II区受累的关联提示转移淋巴结负荷可能反映淋巴结病变的解剖范围，而观察到的组织学亚型与V区受累关联值得进一步研究；然而这些探索性发现不足以支持改变颈侧区淋巴结清扫范围，未来需更大队列、统计效能充分的多中心研究并进行多变量分析，以确定临床、影像、病理、分子及遗传肿瘤特征能否可靠识别可能从更个体化颈侧区清扫策略中获益的患者。

结论部分译文：在pN1b PTC患者中，颈侧区淋巴结受累呈异质性分布，III区和IV区最常受累，V区受累最少。在双变量分析中，男性性别和较高LNR与II区受累相关，同时观察到组织学亚型与V区受累之间的关联。然而，由于样本量有限、V区转移事件数少且未行多变量校正，这些发现应视为探索性和产生假说的。此外，队列特定的LNR截断值在应用于其他患者人群前需经外部验证。因此，这些关联不能被视为独立预测因素，也不能用于支持改变颈侧区淋巴结清扫范围。需进一步研究以确定是否可在特定患者亚组中安全实施更选择性的手术方案，理想情况下应通过纳入适当多变量分析和外部验证的更大规模多中心研究来实现。