《Toxins》：Persistence with Intradetrusor AbobotulinumtoxinA for Refractory Idiopathic Overactive Bladder and Outcomes in Patients Who Continued Treatment: A Retrospective Single-Center Cohort Study
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膀胱逼尿肌内注射abobotulinumtoxinA（aboBoNT-A）被超说明书用于难治性特发性膀胱过度活动症（OAB），但关于治疗持续性的真实世界数据稀缺。本研究旨在描述全部接受治疗患者的持续性及停药原因，并报告继续治疗患者的结局。研究人员回顾性审查了2
膀胱逼尿肌内注射abobotulinumtoxinA（aboBoNT-A）被超说明书用于难治性特发性膀胱过度活动症（OAB），但关于治疗持续性的真实世界数据稀缺。本研究旨在描述全部接受治疗患者的持续性及停药原因，并报告继续治疗患者的结局。研究人员回顾性审查了2013年至2022年间在单中心接受首次aboBoNT-A注射（500 Speywood单位，30个注射点，包括膀胱三角区）的全部肉毒毒素初治患者；每次注射后随访至少6个月。232例患者中，97例（41.8%）接受了至少一次重复注射；停止治疗的主要原因包括失访（17.7%）、手术费用（13.4%）、不良事件（9.9%）和疗效不足（8.6%）。仅在上述97例患者末次注射时评估有效性和安全性。国际尿失禁咨询问卷-尿失禁简表（ICIQ-UI SF）评分在2周时从16.7 ± 2.8降至12.3 ± 2.6（p < 0.001）。平均残余尿量从16 mL升至79 mL（p < 0.001）；30.9%的患者至少达100 mL，无一超过200 mL，无一需要导尿。再次注射间隔小于6个月者占24.7%，6–12个月者占37.1%，超过12个月者占38.1%。局限性包括回顾性设计、结局数据仅限于继续治疗者以及早期结局评估。aboBoNT-A在继续治疗的患者中似乎有效，但大多数患者停止治疗，且费用是可改变的障碍。
膀胱过度活动症（OAB）以尿急为核心症状，常伴尿频和夜尿，可伴或不伴急迫性尿失禁，且需排除感染或其他明显病理状态。基于人群的EPIC研究显示，五国成人OAB患病率为11.8%，其中急迫性尿失禁负担最重，损害睡眠、工作、性功能及情绪健康。行为治疗与药物治疗仍是管理的第一步，但口服抗胆碱能药物的持续性差，多数患者在首年内因疗效不足或不良反应而停药。对于症状难治者，现行指南推荐膀胱逼尿肌内注射A型肉毒毒素（BoNT-A）、骶神经调节和经皮胫神经刺激作为进一步选择。难治性OAB通常定义为经行为治疗及至少一种足量药物治疗（抗胆碱能药物或β3肾上腺素受体激动剂）后仍有持续困扰症状，或对这些药物不耐受。BoNT-A治疗特发性OAB的证据主要来自onabotulinumtoxinA（onaBoNT-A），两项3期试验确立了100 U相对于安慰剂的疗效；onaBoNT-A在急迫性尿失禁完全缓解率上高于抗胆碱能治疗，在每日急迫性尿失禁发作减少上略优于骶神经调节，其获益在长达3.5年的重复注射中得以维持。AbobotulinumtoxinA（aboBoNT-A）是一种独立制剂，其单位与onaBoNT-A不可互换，常用换算比约为每1单位onaBoNT-A对应2.5–3单位aboBoNT-A。aboBoNT-A于2022年基于CONTENT 3期项目（测试600 U和800 U）获得欧洲对神经源性逼尿肌过度活动的正面意见；早期一项随机研究在同一人群中比较了500 U与750 U。然而在特发性OAB中，aboBoNT-A属超说明书使用，证据仅限于小样本系列。在作者所在国家，onaBoNT-A未获国家监管机构批准的泌尿外科适应证，aboBoNT-A是唯一可用于膀胱逼尿肌内注射的肉毒毒素制剂，因此该中心自2013年起将aboBoNT-A作为特发性OAB唯一的三线毒素。这一在文献中不常见的情形使得收集该制剂的长期数据成为可能。长期真实世界数据揭示了第二个问题：许多患者停止BoNT-A治疗。一项大型英国队列中，61%的患者在36个月时已停药，主要原因为尿路感染、需要间歇导尿或疗效丧失；一项荷兰调查中疗效不足是停药女性的首要原因；近期综述报告特发性OAB在3–6年的停药率为60–88%，其中包括接受aboBoNT-A治疗的系列。许多长期系列仅报告继续治疗的患者，从而高估了获益。即使在当代队列中，超过半数女性在24周内拒绝第二次注射。在手术费用由患者承担的情况下，关于持续性的了解甚少。本研究将持续性定义为首次注射后接受至少一次重复注射，即继续将BoNT-A作为长期治疗策略；停药定义为随访结束时未接受第二次注射，无论原因如何。研究人员因此回顾了2013年至2022年间单一大中心使用膀胱逼尿肌内aboBoNT-A治疗难治性特发性OAB的经验，目的是描述全部接受治疗患者的持续性及停药原因，并报告继续治疗患者的症状反应、安全性、再次注射间隔和剂量变化。研究假设是：在患者自付毒素费用的情形下，费用和失访等非临床因素在停药中所占比例将大于疗效不足或不良事件。作者为开展研究用到的主要关键技术方法包括：单中心回顾性队列设计，纳入2013年1月至2022年12月接受首次膀胱逼尿肌内aboBoNT-A注射（Dysport?，500 Speywood单位，30个注射点，包括膀胱三角区）的全部肉毒毒素初治成人特发性OAB患者，神经源性膀胱者排除；全队列用于持续性分析，有效性和安全性仅在接受至少两次注射且末次注射后至少一次随访的患者中分析，结局均指末次注射；每次注射随访至少6个月或至再次注射；采用ICIQ-UI SF问卷于每次注射前及注射后2周评估症状严重程度，超声测量残余尿量（PVR），记录血尿、尿培养阳性尿路感染、急性尿潴留、上尿路扩张及清洁间歇导尿需求等不良事件，并按再次注射间隔（<6个月、6–12个月、>12个月）分组；统计分析中分类变量以计数和百分比报告，主要比例采用Wilson 95%置信区间，连续变量以均数±标准差及中位数（四分位距）报告，ICIQ-UI SF和PVR的配对前后比较采用Wilcoxon符号秩检验并以配对t检验作敏感性分析，双侧p < 0.05为显著，分析在Python 3中采用SciPy和statsmodels完成；研究按STROBE声明报告，并经“Carol Davila”医药大学布加勒斯特伦理委员会批准（批准号23，2023年1月16日）。研究结果如下：研究人群与治疗持续性方面，232例肉毒毒素初治患者接受首次注射，97例（41.8%；95% CI 35.6–48.2%）接受至少一次重复注射，135例（58.2%）未接受；未接受第二次注射的最常见原因为失访（41例，占队列17.7%）、手术费用（31例，13.4%）、不良事件（23例，9.9%）和疗效不足（20例，8.6%），11例（4.7%）在再治疗前死亡，9例（3.9%）转为其他三线治疗（经皮胫神经刺激6例、骶神经调节3例）；治疗相关原因（不良事件、疗效不足或转换治疗）占52例（22.4%），非临床原因（费用或失访）占72例（31.0%）；排除失访或死亡者后，180例中97例（53.9%）继续治疗，无死亡与注射或其泌尿系统疾病相关。继续治疗患者特征方面，队列以女性为主，男女比约3:1；全部患者为肉毒毒素初治，至少一种抗胆碱能药物或米拉贝隆治疗失败或不耐受，且经尿动力学证实逼尿肌过度活动；基线膀胱日记显示每日中位排尿11次、尿急8次、急迫性尿失禁6次、夜尿2次；注射后无患者合并使用抗胆碱能或β3激动剂；症状持续时间和合并症记录不一致，未予报告。症状反应方面，全部有效性结局指97例患者各自末次注射（第二次或更晚）前及注射后2周评估，早期注射数据不可得；ICIQ-UI SF评分由注射前平均16.7 ± 2.8降至注射后12.3 ± 2.6，平均降低4.5分（95% CI 4.1–4.8；p < 0.001）；95例（97.9%）改善，1例无变化，1例加重，81例（83.5%；95% CI 74.9–89.6%）改善至少4分；女性每日中位尿垫使用由9片降至4片，男性由8片降至3片；按Klovning等分类，77例（79.4%）严重程度改善至少一个等级，注射前30例（30.9%）处于极重度，注射后无一例仍为极重度。安全性方面，末次注射前平均PVR为16.0 ± 12.6 mL，注射后14天升至78.9 ± 38.8 mL，平均增加62.9 mL（95% CI 55.0–70.9；p < 0.001）；30例（30.9%）PVR至少100 mL，8例（8.2%）至少150 mL，无一超过200 mL，无一需要清洁间歇导尿；末次注射后14天随访时26例（26.8%）报告血尿；尽管全部患者接受抗生素预防，14例（14.4%）发生尿培养阳性的尿路感染；无患者发生急性尿潴留，随访超声未发现上尿路扩张；并发症按发生情况处理，血清肌酐未系统检测。再次注射间隔与剂量方面，再次注射间隔小于6个月者24例（24.7%），6–12个月者36例（37.1%），超过12个月者37例（38.1%），即97例中73例（75.3%）在前次注射后6个月或更晚再次注射；51例（52.6%）继续使用500 U，27例（27.8%）增至750 U，19例（19.6%）增至1000 U，一旦升级，后续注射均使用较高剂量；不良事件未按剂量水平记录，故无法分析其与剂量的关系。讨论部分总结如下：在十年间232例接受aboBoNT-A治疗难治性特发性OAB的队列中，不足半数接受第二次注射；继续治疗者在末次注射时尿失禁严重程度获得临床有意义的改善，尿潴留风险低，注射间隔长；费用和失访而非治疗失败是停药的主要原因，与研究假设一致。关于持续性与停药原因，本队列58.2%的停药率接近Mohee等大型英国onaBoNT-A队列36个月时报告的61%，但原因不同：该系列以尿路感染和需要清洁间歇导尿为主，荷兰停药女性中疗效不足为首要原因，近期一项接受100 U onaBoNT-A的女性队列中获益不足也是拒绝再次注射的主要原因；本队列中疗效不足仅占135例停药中的20例（14.8%），不良事件占23例（17.0%），较高的导尿阈值可能部分解释了导尿未成为停药原因。费用是31例停药的原因，几乎占停药者的四分之一；毒素在作者所在国家不予报销，费用由患者承担，这一障碍可改变，且在手术费用完全覆盖的医疗体系系列中很少被捕捉；自付费用也可能解释本队列较多数已发表系列年轻（女性中位年龄41岁，男性46岁），年长患者多靠养老金生活、支付能力更有限，因此治疗可及性可能部分由支付能力选择，若如此，作者所在环境中难治性OAB的年长患者可能治疗不足；失访占队列17.7%，较难解释，可能掩盖不满或无应答，故真实治疗失败率可能高于记录。这些发现对咨询具有重要意义，开始BoNT-A治疗的患者应被告知长期治疗意味着重复操作，经济与后勤因素对是否继续治疗的影响与疗效相当。关于症状反应，ICIQ-UI SF平均降低4.5分远高于Nystr?m等估计的2.5分最小重要差异；五分之四患者降至较低严重等级，无一仍为极重度，男女中位尿垫使用均下降超过一半；这些结果与Abeywickrama等报告的重复aboBoNT-A注射后ICIQ持续改善一致。基线尿垫使用高，女性中位每日9片、男性8片，而膀胱日记中位每日急迫性尿失禁6次；尿垫计数既反映患者行为也反映漏尿，许多患者在尿垫饱和前更换，故尿垫计数高估漏尿次数，但仍是患者负担的实用衡量，降至每日4片和3片与ICIQ-UI SF变化一致。ICIQ-UI SF的两项特征限制结果解释：其一，问卷询问既往4周，而治疗后评估在注射后2周进行，故治疗后评分覆盖部分毒素起效前时期，倾向于低估疗效；反之，注射前评分是在症状复发至患者要求再治疗时获得，可能不反映原始基线。其二，ICIQ-UI SF测量尿失禁的频率、量和影响，但不特异地针对OAB，也不捕捉尿急或尿频，OAB特异性工具如OAB-q会更合适；膀胱日记数据仅以基线中位数可得，无法用于测量变化。该反应描述的是选择继续治疗的患者，因此是最佳情形；因疗效不足、不良事件或转换治疗而停药者以及部分失访者若有结局数据，会降低平均值；由于结局仅在末次注射时收集，数据描述的是已确立的持续治疗患者的反应而非首次注射的反应，不能与一次注射后停药患者的结局比较。关于剂量、换算比与安全性，500 U起始剂量是项目2013年启动时依据当时aboBoNT-A用于逼尿肌过度活动的剂量及已发表非神经源性OAB系列中500 U剂量选定的；按2.5–3:1换算比，相当于约170–200 U onaBoNT-A，高于特发性OAB获批的100 U，后者之所以选定是因为更高onaBoNT-A剂量增加PVR和导尿需求而无明确疗效增益；特发性OAB随机试验的荟萃分析中，100 U后6.8%、200 U后21.0%需要新发导尿，尿路感染分别为22.7%和32.1%；因此本剂量可能不代表当前onaBoNT-A实践；尽管如此，本系列无患者需要间歇导尿，而ABC试验100 U onaBoNT-A为5%，Abeywickrama等aboBoNT-A系列为6%。部分解释是方法学的：第一，开始导尿的阈值为PVR超过200 mL，高于神经源性人群常提出的100 mL，残余尿量应结合患者症状而非严格数值解读；若阈值更低，30例（30.9%）PVR至少100 mL的患者中部分会被提供导尿，残余尿升高也可能促成许多患者所见的不完全控尿。第二，PVR在14天测量，早于毒素峰值效应，故可能漏诊后期尿潴留，尽管无患者出现急性尿潴留。第三，患者相对年轻（女性中位41岁，男性46岁），可能降低尿潴留风险，尽管一项比较系列中老年与年轻患者尿潴留率无显著差异；男性、基线PVR至少100 mL、合并症及剂量超过100 U与较高不良事件风险相关；男性占继续治疗者的四分之一，而无膀胱出口梗阻男性的BoNT-A证据仍有限；Ravindra等也认为两种毒素在非神经源性OAB中不可互换，反对将onaBoNT-A安全性数据直接转移至aboBoNT-A。47.4%患者剂量增至750 U或1000 U，此类剂量接近神经源性逼尿肌过度活动中测试的剂量，后者更高剂量带来更高尿潴留风险；由于不良事件未按剂量水平记录，无法评估本队列剂量升级的安全性，这些剂量下无导尿应谨慎解读。注射后无患者接受口服OAB药物；在神经源性逼尿肌过度活动的前瞻性研究中，作者团队发现500 U aboBoNT-A后一个月加用索利那新可改善症状评分和膀胱容量，并将平均注射间隔从8.2个月延长至11.7个月，无额外不良事件；联合治疗可能同样延长特发性OAB的反应并减少剂量升级需求，但本研究未探讨，值得前瞻性评估。关于注射技术与疗效持续时间，按标准诊疗未避开膀胱三角区；一项荟萃分析发现三角区与非三角区注射在疗效或不良事件上无差异，其所纳入研究未报告三角区注射后膀胱输尿管反流；近期范围综述也发现包括三角区安全有效，包括三角区与更好反应相关且无反流新发或加重；本研究未调查反流，但随访超声未发现上尿路扩张。重复注射对膀胱壁似乎也安全：在接受BoNT治疗逼尿肌过度活动患者的形态学研究中，重复注射后无新纤维化出现，原有纤维化未进展。四分之三患者在再次注射前超过6个月，38.1%超过12个月，这至少与重复onaBoNT-A报告的疗效持续时间相当，并与aboBoNT-A报告的长注射间隔一致。关于研究期间的变化，研究跨度十年，实践可能已改变：麻醉技术介于脊髓麻醉与吸入镇静之间，剂量升级由多位临床医生决定，经皮胫神经刺激和骶神经调节等替代三线治疗随时间更可及；由于数据从纸质记录摘录而无链接的逐患者数据集，无法分析十年趋势或校正此类时代效应。关于优势与局限性，主要优势是报告了十年间全部接受治疗患者（包括仅接受一次注射者）的完整分母，是特发性OAB中最大的aboBoNT-A系列之一，且来自患者承担部分费用的环境。重要局限性包括：回顾性单中心，数据摘自纸质记录；有效性和安全性结局仅可得于继续治疗的97例（41.8%），该组为应答选择，135例仅接受一次注射者无结局数据；仅分析末次注射结局，无法评估首次注射反应及连续周期变化，患者返回再注射提示感知获益但未正式测量；ICIQ-UI SF在注射后2周评估，处于其4周回忆期内，且非OAB特异性工具，膀胱日记数据仅基线可得；尿垫计数受更换习惯影响，与尿失禁严重程度不一定相关，尤其在活跃的年轻患者中；PVR仅在单一早期时间点测量，200 mL导尿阈值可能低估导尿需求；500 U起始剂量相当于约170–200 U onaBoNT-A，高于当前标准，限制了对onaBoNT-A实践的外推；无对照组，队列较多数已发表系列年轻，部分可能因自付费用，可能限制对年长患者的外推；十年研究期间实践也可能改变。研究结论为：在继续治疗的难治性特发性OAB患者中，膀胱逼尿肌内aboBoNT-A起始剂量500 U与末次注射时尿失禁严重程度的临床有意义改善、低尿潴留风险以及四分之三患者6个月或更长的再次注射间隔相关；这些发现仅适用于接受至少两次注射的41.8%患者：超过半数患者未返回接受第二次注射，费用和失访占停药的很大比例；解决这些非临床障碍并在开始治疗时即告知患者治疗的长期性，可能改善持续性；需要采用标准化OAB特异性结局指标、对全部接受治疗患者完整随访及逐患者分析的前瞻性研究。
