《Toxins》：Long-Term Kidney Outcomes Following Snake Envenomation: The Role of Snakebite-Related Acute Kidney Injury in a Nationwide Korean Cohort
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摘要：蛇咬伤后的长期肾脏结局可能因地区而异，但在韩国的相关特征尚不明确。研究人员调查了蛇咬伤及蛇咬伤相关急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）后慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的长期风险。这项全国性人
摘要：蛇咬伤后的长期肾脏结局可能因地区而异，但在韩国的相关特征尚不明确。研究人员调查了蛇咬伤及蛇咬伤相关急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）后慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的长期风险。这项全国性人群队列研究使用了韩国国民健康信息数据库（2012–2023年）的数据。研究人员将729名因蛇咬伤住院并接受抗蛇毒血清治疗的成人患者与2916名无蛇咬伤者进行1:4匹配。采用1年标志性设计，通过Cox比例风险模型和Kaplan–Meier分析评估新发CKD。蛇咬伤组48例发生CKD，对照组156例发生CKD，发病率分别为每1000人年7.16例和5.59例。蛇咬伤与新发CKD无显著相关性（校正后风险比[aHR]，1.15；95%置信区间[CI]，0.85–1.55）。在蛇咬伤患者中，73例（10.0%）在指数住院期间被编码为AKI。蛇咬伤相关AKI与新发CKD相关（aHR，4.25；95% CI，2.15–8.40），而重度蛇咬伤的相关性未达到统计学显著性。73例AKI患者中有17例（23.3%）发展为CKD。因此，总体上未检测到蛇咬伤与新发CKD之间存在统计学显著关联，而在蛇咬伤患者中，编码AKI与后续CKD相关。新发CKD事件在整个随访期间持续发生。
论文解读
一、研究背景与目的
蛇咬伤是全球重要的公共卫生问题，尤其在亚洲地区。世界卫生组织将蝰蛇咬伤视为社区获得性急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）的重要病因。在印度、斯里兰卡和缅甸等以蝰科蛇咬伤为主的国家，蛇咬伤后AKI的发生率可高达75%，且约50%的蛇咬伤相关AKI患者在不同随访期内会发展为慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）。然而，韩国的蛇咬伤相关AKI呈现明显不同的临床特征：其发生率较低（2.6%–14%），3期病例比例较低（10%），需要肾脏替代治疗的比例也较低（0–1.4%）。这种差异可能源于蛇种毒液组成的不同以及各国医疗可及性的差异。鉴于韩国蛇咬伤相关AKI急性期表现相对温和，其他国家报告的长期肾脏结局可能无法直接推广至韩国患者。此前韩国一项单中心研究虽提示AKI与后续CKD的关联可能有所不同，但仅41例有随访数据的患者不足以得出确定性结论。此外，既往研究主要纳入发生AKI的蛇咬伤患者，无法明确长期CKD风险究竟与蛇咬伤本身相关，还是更紧密地遵循AKI向CKD进展的连续过程。因此，研究人员开展了一项具有长期随访的全国性人群队列研究，以比较蛇咬伤患者与非蛇咬伤个体之间新发CKD的风险，并评估蛇咬伤相关AKI与后续CKD之间的关联。
二、研究方法概述
本研究使用韩国国民健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）维护的国民健康信息数据库（National Health Information Database, NHID），涵盖2012年1月1日至2023年12月31日的记录。研究纳入2012–2013年间因蛇咬伤（ICD-10编码T63.0）住院并接受抗蛇毒血清治疗的729例成人患者，按年龄、性别和社会经济状况与2916例无蛇咬伤者进行1:4精确匹配。采用1年标志性设计，排除指数日期后1年内发生CKD、死亡或移民者，随访自指数日期后1年开始。新发CKD定义为ICD-10编码N18.x至少1次住院诊断或2次门诊诊断。在蛇咬伤组中，AKI定义为指数住院期间任何N17编码记录；重度蛇咬伤定义为存在血液学严重性（弥散性血管内凝血编码或入院2天内输血）或血流动力学严重性（休克编码或入院1天内使用血管加压药）。统计分析采用Cox比例风险模型计算风险比（hazard ratio, HR），Kaplan–Meier方法估计累积发病率，并对生活方式因素和体质指数缺失值采用链式方程多重插补处理。
三、研究结果
3.1 患者基线特征
共3645名参与者纳入研究，包括729例蛇咬伤患者和2916名匹配对照。匹配变量在两组间分布完全一致。基线时，高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病患病率及Charlson合并症指数在两组间无显著差异。生活方式方面，蛇咬伤组重度饮酒者比例较高（29.5% vs. 24.5%），体质指数分布也存在差异，正常体重者比例更高（39.4% vs. 34.0%），肥胖者比例更低（32.4% vs. 37.8%）。吸烟状态和规律体育活动在两组间相当。
3.2 蛇咬伤与新发CKD风险的关联
随访至2023年12月31日，蛇咬伤组发生48例新发CKD，对照组发生156例，发病率分别为每1000人年7.16例和5.59例。校正人口学特征、临床合并症和生活方式因素后，蛇咬伤与新发CKD之间未检测到统计学显著关联（aHR，1.15；95% CI，0.85–1.55）。按基线糖尿病状态分层分析中，无糖尿病的个体中蛇咬伤与新发CKD无显著关联（aHR，1.08；95% CI，0.75–1.55）。在合并糖尿病的个体中，糖尿病蛇咬伤组和糖尿病对照组的发病率分别为每1000人年14.05例和9.50例，以非糖尿病对照组为参照，糖尿病蛇咬伤组的aHR为2.25（95% CI，1.15–4.40），糖尿病对照组的aHR为1.85（95% CI，1.25–2.75）。但蛇咬伤与基线糖尿病之间无显著交互作用（交互作用p = 0.245）。
3.3 蛇咬伤患者中新发CKD的危险因素
在蛇咬伤组中，73例（10.0%）在指数住院期间被编码为AKI，94例（12.9%）为重度蛇咬伤。多变量Cox回归分析显示，指数住院期间编码AKI是唯一与新发CKD显著相关的协变量（aHR，4.25；95% CI，2.15–8.40），而年龄较大、基线糖尿病、高血压和重度蛇咬伤均未达到统计学显著关联。Kaplan–Meier分析显示，发生AKI的患者CKD累积发病率估计值高于未发生AKI者，且新发CKD事件在整个长期随访期间持续出现。随访期间，73例AKI患者中有17例（23.3%）发展为CKD，656例无AKI患者中有31例（4.7%）发展为CKD，2916名对照组中有156例（5.3%）发展为CKD。
四、讨论与结论
本研究是韩国首个使用匹配非蛇咬伤对照评估蛇咬伤后长期肾脏结局的全国性人群队列研究。结果显示，蛇咬伤本身在总体队列中与新发CKD无统计学显著关联，这与斯里兰卡一项研究的结果一致。然而，蛇咬伤相关AKI与后续新发CKD显著相关，提示CKD可能更应被理解为AKI向CKD连续过程的一部分。尽管本研究中编码AKI的发生率（10.0%）低于全球约23%的汇总发生率，但即使是轻度或短时程AKI也可能增加CKD风险，这在韩国蛇咬伤相关AKI临床过程相对温和的背景下尤为重要。AKI后肾脏修复不良可能是连接蛇咬伤相关AKI与后续CKD的潜在机制。值得注意的是，Kaplan–Meier曲线显示CKD估计发病率在早期随访阶段上升较快，随后趋于平缓，但新发CKD事件在AKI后早期阶段之后仍持续发生，这凸显了充分延长观察期对于刻画蛇咬伤相关AKI肾脏预后的重要性。
研究结论为：在这项韩国全国队列中，总体上未检测到蛇咬伤与新发CKD之间的统计学显著关联。然而，在蛇咬伤患者中，蛇咬伤相关AKI与后续新发CKD相关。蛇咬伤相关AKI患者中CKD的Kaplan–Meier估计值在长期随访期间持续上升，10年时达到约23%（未校正死亡竞争风险）。这些发现提示蛇咬伤后的长期肾脏风险可能集中于发生AKI的患者，并强调了该人群长期肾脏随访的重要性。未来需要进一步研究阐明蛇咬伤相关AKI进展为CKD的机制。
