《Metabolites》：Drug-Induced Vitamin B12 Deficiency: Current Evidence, Diagnostic Challenges, and Therapeutic Strategies
背景/目的：药物相关性维生素B12（Vitamin B12）缺乏已成为临床营养领域的重要关注点，原因是二甲双胍（metformin）与质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）的长期使用十分普遍，并可能通过不同的生理机制损害钴胺素（cobalamin）状态。本叙述性综述（narrative review）总结了与长期用药相关的维生素B12缺乏的机制、风险特征、诊断陷阱、监测策略及治疗选择。方法：通过检索主要生物医学数据库并筛查参考文献列表，开展叙述性文献综述，以识别有关维生素B12生理学、药物-营养素相互作用、钴胺素状态生物标志物及补充策略的相关临床研究、meta分析、叙述性与系统性综述以及临床实践指南。结果：二甲双胍与较低的血清维生素B12浓度持续相关，尤其在高剂量和长期暴露情况下；PPIs可能通过抑制胃酸分泌而减少食物结合型钴胺素的释放。两者联合使用可能增加老年人以及饮食受限、吸收不良或存在神经系统症状患者的风险。单独检测血清维生素B12在临界范围内的诊断准确性有限；甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）和同型半胱氨酸（homocysteine）有助于识别功能性缺乏。高剂量口服维生素B12在多数临床情形下有效，与肌内注射治疗相比可能减轻医疗负担。结论：基于风险的主动监测与治疗策略可在保留二甲双胍等必需治疗的同时，预防血液学和神经系统并发症。
**1. 引言**
**1.1 维生素B12缺乏的临床重要性**：维生素B12缺乏是全球性健康问题，其患病率随地区、年龄和社会经济因素差异很大，不同研究间的估计值差异反映了所评估人群、所用生物标志物及所采用缺乏判定阈值的不同（
[1,2,3]）。在老年人中，报告的患病率约为5%～40%；若仅以血清维生素B12低于150 pmol/L为唯一标准，估计值一般为5%～15%，而当采用更高的血清阈值或纳入MMA、同型半胱氨酸等功能性生物标志物时，患病率可显著升高（
[3]）。这些差异凸显了目前尚无普遍接受的维生素B12缺乏生化定义，提示不宜跨人群直接比较或外推患病率估计（
[2,3]）。缺乏症可因亚临床表现而多年未被发现，导致诊断不足，但其后果可能严重，包括巨幼细胞性贫血、感觉异常、步态障碍和认知障碍等神经系统并发症，以及儿童发育异常（
[1]）。
**1.2 问题规模：慢性二甲双胍与PPI使用的流行率及维生素B12缺乏估计**：二甲双胍是糖尿病患者中使用最广泛的慢性药物，也是全球最常处方的药物之一；多项观察性研究和临床试验报告其治疗与维生素B12浓度降低或生化缺乏相关，风险似随治疗时间和剂量增加（
[4]），但报告的患病率因人群和生化定义不同而差异很大，不应将单一估计值外推至所有使用者（
[4]）。PPIs同样广泛使用；西班牙Lleida健康区一项基于人群的研究显示，2015年PPI年度配药流行率为18%，65岁以上人群升至54.6%（
[5]），该研究将长期暴露定义为累计配药至少180个限定日剂量，在老年人中更为常见（
[5]）。一项大型病例对照研究表明，长期使用PPIs与维生素B12缺乏可能性增加相关，关联强度随暴露时间和缺乏定义而变化（
[6]），但观察性数据及诊断标准的异质性要求谨慎解读，并不能在每个患者中确立因果关系。综上，在初级和专科医疗中识别危险因素、早期诊断并建立适当治疗策略十分必要。
**2. 材料与方法：叙述性文献检索策略**：本研究为叙述性综述而非系统综述或meta分析。检索PubMed/MEDLINE、Cochrane和Embase，检索词组合包括维生素B12、钴胺素缺乏、二甲双胍、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、神经病变、贫血、甲基丙二酸、同型半胱氨酸、全反钴胺素、口服补充和肌内补充等，覆盖自数据库建库至2026年7月，最终检索于2026年7月完成，并手工筛查关键综述、系统综述、meta分析和临床指南的参考文献。优先纳入与成人临床实践直接相关的机制研究、观察性研究、随机试验、meta分析、系统综述和指南声明，依据临床相关性、方法学质量、时效性及对药物相关性缺乏实践管理的贡献进行筛选；排除不直接相关、未经同行评议及重复发表文献。因属叙述性综述，未进行正式偏倚风险评估，亦未产生或分析新数据。
**3. 维生素B12的生理学**
**3.1 来源、储存、生理需求与功能**：维生素B12（钴胺素）是人体必需的水溶性维生素，仅由细菌等某些微生物合成，以少量存在于动物性食物中。每日需求量低（约2.4 μg/天），但可随年龄和患者状况而变化；其吸收依赖涉及多步骤的复杂系统，因此即使摄入看似充足也可能发生缺乏（
[1,2]）。虽然某些肠道微生物可合成钴胺素或结构相关的类咕啉化合物，但微生物合成不一定能提供足以满足人体需求的生物可利用形式或数量，可靠的外源性来源仍十分重要，包括肉类、肝脏、鱼、海鲜、奶、蛋及乳制品；区分钴胺素与其他类咕啉很重要，因为并非所有微生物产生的类咕啉化合物都具有人类维生素B12的生物活性（
[7]）。维生素B12在体内储存量较大，肝脏为主要储存部位，这些储备可使缺乏的临床表现延迟数年出现（
[2]）。该维生素在DNA合成、红细胞成熟及中枢和周围神经系统完整性维持中起重要作用，作为两种关键反应的酶辅因子：同型半胱氨酸再甲基化和甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A。前者与叶酸代谢及DNA复制修复所需核苷酸合成密切相关，后者通过将脂肪酸和氨基酸来源的代谢物纳入Krebs循环参与细胞能量代谢；因此其功能在骨髓红细胞生成等高增殖组织以及神经组织中尤为重要，对髓鞘形成和维持不可或缺（
[1]）。作为甲基钴胺素，它是甲硫氨酸合成酶的辅因子，催化同型半胱氨酸再甲基化为甲硫氨酸，将维生素B12代谢与叶酸依赖的一碳代谢联系起来，该通路对DNA合成、细胞甲基化反应和表观遗传调控至关重要；作为腺苷钴胺素，它是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅因子，在線粒体代谢中促成甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A。因此，维生素B12缺乏导致同型半胱氨酸和MMA蓄积，这构成了最广泛使用的功能性生物标志物的生化基础，反映一碳代谢和線粒体代谢通路的紊乱（
[1,2]）。
**3.2 吸收与代谢**：维生素B12来自富含动物蛋白的食物。摄入后到达胃，经胃蛋白酶和胃盐酸作用从膳食蛋白中释放，随后与唾液和胃中分泌的触珠蛋白结合并进入十二指肠；在十二指肠，胰蛋白酶使B12从触珠蛋白释放，与胃黏膜壁细胞产生的内因子（intrinsic factor, IF）结合，B12-IF复合物经小肠到达回肠末端，通过受体介导的内吞被吸收。之后维生素B12与转钴胺素II结合进入血流，被转运至肝脏储存及全身发挥功能。约1%～2%的维生素B12通过完全不依赖上述因素的被动扩散被吸收（
[8]）。吸收后，钴胺素在肠上皮细胞内加工并以结合特定载体蛋白的形式在循环中转运。转钴胺素结合型维生素B12（全反钴胺素）通过受体介导机制被外周细胞摄取，进行胞内加工并转化为活性辅酶形式甲基钴胺素和腺苷钴胺素；而循环中相当比例的维生素B12与触珠蛋白结合，该部分参与血清总维生素B12测定，但并不等同于可立即供细胞摄取的组分。因此，血清总维生素B12、全反钴胺素和功能性代谢物提供的是相关但不可互换的钴胺素状态信息（
[9]）。该通路的复杂性解释了维生素B12缺乏可通过不同机制发生：胃酸减少可损害食物结合型钴胺素的释放，内因子产生减少或回肠末端吸收受损可影响维生素-内因子复合物的摄取（
[2]）；胰腺功能障碍、肠道疾病、膳食摄入不足及某些药物也可通过不同机制促成缺乏。口服剂量中一小部分通过不依赖内因子的被动扩散吸收，这对考虑高剂量口服补充具有意义（
[10]）。图1展示了维生素B12吸收的完整生理过程及可能发生问题的环节和导致缺乏的不同病因。
**4. 药物相关性维生素B12缺乏：机制与证据水平**
**4.1 二甲双胍：提出的病理生理机制与风险相关因素**：近期多项研究显示长期二甲双胍治疗与血清维生素B12降低及缺乏风险增加显著相关（
[4]）。最广泛接受的机制是肠道吸收受损：维生素B12须与IF结合才能在回肠末端吸收，该过程涉及受体介导的内吞并依赖钙；二甲双胍被提出干扰这些钙依赖机制，损害回肠对B12-IF复合物的摄取（
[4]）。部分研究提示增加钙摄入可部分逆转此效应（
[11]），但证据不足以支持普遍使用口服钙预防二甲双胍所致缺乏，当前实践重点在于监测维生素B12并在必要时治疗。其他提出但证据有限的机制包括二甲双胍相关的肠道动力改变和细菌过度生长：二甲双胍改变胃肠传输并常伴腹胀、腹泻和节段性胃肠轻瘫等消化道不良反应，可能促进细菌过度生长并继发增加细菌对维生素B12的消耗；此外二甲双胍被提示可诱导肠道菌群组成的相关变化，从而改变腔内钴胺素代谢和生物利用度（
[12]）。现有证据并不支持将这些机制视为同等确立；与钙依赖性回肠吸收的干扰是特征最明确的机制，而胃肠动力改变、细菌过度生长和菌群变化的贡献仍较少直接确立，应视为潜在 contributor 而非已证实的解释。接受二甲双胍患者中维生素B12缺乏的患病率因研究设计、人群特征、治疗时间、实验室检测方法和诊断切点不同而差异很大，患病率估计应结合所用缺乏定义加以解读，而非直接比较。较高日剂量和较长治疗时间是最一致报告的风险相关因素；男性、吸烟、肥胖、血脂异常和冠心病在某些研究中亦与低维生素B12状态相关，但其作为独立预测因素的作用较不一致，可能取决于研究人群和混杂因素调整（
[13,14]）。合并使用PPIs或H2受体拮抗剂可能进一步促成易感患者的低维生素B12状态，但额外风险的幅度仍不确定。重要的是，应区分血清维生素B12浓度的早期降低与临床相关维生素B12缺乏的发生。Chapman等的meta分析中，四项干预研究（治疗6周至3个月）显示二甲双胍治疗与血清维生素B12总体降低约57 pmol/L相关（
[13]），提示生化改变可能较早出现，但并未确立短期降低必然进展为有临床意义的缺乏或临床并发症（
[13]）。关于长期暴露更有力的证据来自de Jager等报告的随机安慰剂对照HOME试验，纳入390例接受胰岛素的2型糖尿病患者，随机接受二甲双胍（850 mg每日三次）或安慰剂4.3年；与安慰剂相比，二甲双胍治疗与血清维生素B12浓度降低19%（95% CI 14～24%）相关，随访结束时以低于150 pmol/L定义的维生素B12缺乏绝对风险在二甲双胍组高7.2个百分点（95% CI 2.3～12.1），低维生素B12浓度（150～220 pmol/L）的绝对风险亦增加11.2个百分点（95% CI 4.6～17.9）。这些随机证据表明长期二甲双胍暴露可降低循环维生素B12浓度并增加生化缺乏风险，但研究人群为接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者，外推时须予考虑（
[15]）。另一项纵向证据来自Aroda等报告的糖尿病预防计划结局研究（DPPOS），该二次分析评估了最初随机分配至二甲双胍（850 mg每日两次）或安慰剂、随后原活性治疗组接受开放标签二甲双胍的参与者，纳入1800例有维生素B12测定者。以≤203 pg/mL定义的低维生素B12浓度在5年时二甲双胍组较安慰剂组更常见（4.3% vs 2.3%；p = 0.02），但13年时差异无统计学意义（7.4% vs 5.4%；p = 0.12）；然而低浓度与临界低浓度（≤298 pg/mL）的合并患病率在两个时点均以二甲双胍组更高（5年19.1% vs 9.5%；13年20.3% vs 15.6%）。二甲双胍暴露每增加一年与维生素B12缺乏的几率增加相关（OR 1.13；95% CI 1.06～1.20）。DPPOS分析还评估了血液学和神经系统结局：贫血在二甲双胍组更常见，但其发生不随维生素B12状态而不同；周围神经病变在低维生素B12浓度的二甲双胍治疗者中更常见，但这些发现不能确立二甲双胍相关维生素B12缺乏导致了神经系统表现；此外，DPPOS结果应结合维生素B12分析的二次性质及从安慰剂对照治疗转为开放标签随访的背景解读（
[16]）。这些试验结果与meta分析大体一致。Yang等在31项研究的meta分析中报告，二甲双胍使用与维生素B12缺乏风险增加（RR 2.09；95% CI 1.49～2.93）及血清维生素B12浓度降低（均差?63.70 pmol/L；95% CI ?74.35～?53.05）相关，且降低与剂量和治疗时间相关；但分析未显示二甲双胍使用与贫血或神经病变患病率之间的统计学显著关联，凸显生化效应与临床结局的区别（
[14]）。更新的证据来自2022年一项纳入2型糖尿病患者观察性研究的meta分析：在参与合并比较的七项研究中，二甲双胍使用者维生素B12缺乏患病率为23.16%，非使用者为17.4%（OR 2.95；95% CI 2.18～4.00），较高日剂量和较长治疗时间亦与缺乏相关；但这些估计应谨慎解读，因纳入研究人群和诊断标准不同，观察性数据不能完全排除混杂（
[17]）。较小的临床研究提供补充信息，但应结合更强的证据基础解读。印度一项研究分两个三个月阶段，第一阶段比较二甲双胍与其他降糖药治疗者，显示二甲双胍组维生素B12水平显著更低（272.5 pg/mL vs 714.9 pg/mL）（
[18]）；此外32%的二甲双胍治疗者维生素B12水平低（<200 pg/mL）
[18]；值得注意的是，给予维生素B12与二甲双胍联合后无受试者出现维生素B12缺乏。但该研究存在方法学局限，包括未分析血糖控制指标，限制了临床影响评估。总体而言，现有证据一致支持二甲双胍使用与血清维生素B12降低相关，随机证据显示长期治疗的作用，观察性证据支持剂量和时间相关关联；但生化缺乏与临床明显贫血或周围神经病变之间的关系较不一致。因此临床评估应区分低血清浓度、确诊缺乏及可归因于该缺乏的并发症。这些发现支持基于风险的维生素B12评估策略，尤其在高剂量或长期治疗及伴贫血、周围神经病变或其他危险因素的患者中，同时避免不必要地停用有益的二甲双胍治疗。
**4.2 PPIs：提出的病理生理机制与风险相关因素**：Lam等开展的大型巢式病例对照研究纳入25,956例新诊断维生素B12缺乏患者和184,199例匹配对照。与无当前或既往PPIs或H2受体拮抗剂处方者相比，PPI供应≥2年与维生素B12缺乏相关（OR 1.65；95% CI 1.58～1.73）；无既往或当前PPI使用的H2受体拮抗剂≥2年供应亦相关（OR 1.25；95% CI 1.17～1.34）（
[6]）。在PPI暴露≥2年者中，较高平均日剂量（≥1.5片/天：OR 1.95；95% CI 1.77～2.15）的关联强于<0.75片/天（OR 1.63；95% CI 1.48～1.78）（
[6]）。鉴于观察性病例对照设计，这些发现表明关联但不确立因果。多年来，PPI所致胃酸过少或无胃酸被提出为慢性治疗者发生维生素B12缺乏的主要病理生理机制（
[6,19,20]）。食物中的维生素B12与膳食蛋白结合，充分吸收需要胃酸和胃蛋白酶作用释放维生素B12，随后与触珠蛋白结合经十二指肠转运并最终与内因子结合。PPIs抑制胃H
+/K
+ ATP酶泵，导致胃酸分泌减少，继而使食物结合型维生素B12释放减少，从而减少可供与内因子结合的维生素B12量。其他可能机制包括胃蛋白酶活性降低及慢性抑酸后继发的胃肠道微生物环境改变；尽管生物学上合理，但其对PPI使用者临床显著维生素B12缺乏的贡献仍不确定（
[21]）。须强调PPI使用主要影响食物中蛋白结合型维生素B12的吸收，对口服补充剂中的结晶型维生素B12影响较小。慢性PPI使用相关的维生素B12缺乏患病率因研究异质性难以估计；较小研究在使用300 pg/mL切点时报告高达50%的患病率（
[20]），但应谨慎解读。应将食物结合型维生素B12吸收受损与低循环维生素B12浓度、生化确诊缺乏及临床显著的神经或血液学表现相区分，这些代表不同证据水平，不应互换使用。其他较大观察性研究报告PPI使用时间与剂量相关的关联高达37%（
[22]）。总体而言，现有证据提示某些因素可能增加PPI治疗者发生维生素B12缺乏的风险：PPI治疗时间（超过2～3年）；PPI剂量（每日超过30 mg）；高龄（多重用药）；严格素食；合并二甲双胍使用；其他相关情况如萎缩性胃炎或恶性贫血；胃切除术；肠道吸收不良。二甲双胍与PPIs长期治疗似通过不同机制对维生素B12状态产生不同病理生理影响（见表1）。合并暴露可能具有临床相关性，尤其在伴其他危险因素的患者中；然而存在不同的提出机制并不确立对缺乏风险的相加或协同效应。除非有直接比较联合暴露与各治疗单独并评估交互作用的研究支持，额外风险的幅度仍不确定；合并治疗的潜在贡献应结合基线维生素B12状态、合并症、膳食摄入、治疗时间及其他潜在混杂因素解读。
**4.3 其他导致维生素B12缺乏的药物（见图2）**：流行病学研究报告H2受体拮抗剂使用与维生素B12缺乏相关，可能与胃酸分泌减少及食物结合型维生素B12释放受损有关（
[6,21]）。其他药物如苯妥英等经典抗惊厥药可通过干扰B族维生素吸收引起营养改变；虽然该关联对叶酸（维生素B9）更明确，但部分患者也有维生素B12降低的报道（
[23]）。秋水仙碱被报道可降低维生素B12吸收，可能通过可逆性损害回肠黏膜功能（
[24]）。复方激素避孕药（雌激素/孕激素）可能因转运蛋白改变而与较低血清维生素B12水平相关，但在健康女性中该发现很少转化为临床显著缺乏（
[25]）。一氧化二氮（作为麻醉剂或娱乐性使用）在频繁重复暴露时可通过氧化钴功能性灭活维生素B12，可能触发脊髓病、神经病变或巨幼细胞性贫血（
[26]）；重复娱乐性暴露日益被认为是功能性维生素B12缺乏的原因。重要的是，部分患者血清维生素B12浓度可保持正常范围，而MMA和同型半胱氨酸升高，反映细胞内功能性缺乏（
[27]）。GLP-1受体激动剂值得考虑，因其使用增加引发对其潜在营养后果的关注。近期证据提示GLP-1受体激动剂治疗期间可能发生微量营养素缺乏，可能与食物摄入减少、胃肠道不良反应和饮食限制有关；但将GLP-1受体激动剂与维生素B12缺乏特异性联系的证据仍有限，主要来自观察性数据，因此目前无法确立因果关系及任何特定风险的幅度（
[28]）。
**5. 临床表现与诊断挑战**：维生素B12缺乏在发生后（维生素B12 < 200 pg/mL）可因大量组织储存（主要在肝脏）而多年症状轻微。其临床表现异质，主要影响血液和神经系统，也可出现认知、感觉、胃肠道和骨骼相关症状。须注意神经系统表现可在无贫血或大细胞增多时出现，因此全血细胞计数正常不能排除维生素B12缺乏（
[1]）。此外尤其在老年人中，许多表现（认知、感觉、胃肠道和骨骼相关）可能与合并疾病所致症状混淆，进一步妨碍临床识别（
[1,2]）。
**5.1 神经系统表现与糖尿病神经病变的鉴别诊断**：神经系统表现是最具特征的表现，比预期更常见，且可能较贫血更突出或在无贫血时出现，取决于研究人群（
[1]）。神经损伤主要源于中枢和周围神经系统脱髓鞘，累及脊髓侧索和后索，并损害振动觉和本体感觉（
[4]）。最常见症状包括：感觉异常（刺痛、烧灼感）和/或对称性麻木，通常始于远端肢体（足、手）（
[2,29]）；远端轴索性感觉运动多神经病主要累及下肢，是最常见的肌电图发现，尽管这些异常并不总与症状相关（
[29]）。肌无力和感觉性共济失调，表现为平衡和协调问题，包括步态不稳或基底增宽（
[2,30]）。反射减弱（深腱反射降低）或反射消失（深腱反射缺失），主要见于下肢；也可存在锥体束受累征象，肌无力伴肌张力丧失和反射受损均源于脊髓侧索皮质脊髓束受累（
[1,30]）。振动觉和本体感觉减退，为脊髓后索受累的特征（
[2,29]）。脊髓侧索和后索受累称为脊髓亚急性联合变性，为维生素B12缺乏的特征（
[1]）。认知障碍如记忆受损、思维迟缓、淡漠、意识模糊和易激惹（
[2]）；虽然可逆性不总是完全，但维生素B12缺乏是潜在可治疗的认知障碍原因，尤其早期识别时（
[31]）。精神症状可从情绪改变或情绪不稳到明显的抑郁或躁狂发作、偏执甚至精神病性表现；描述严重神经精神表现的经典术语为“巨幼细胞性精神病”（
[1]）。应记住血液学症状与神经系统症状严重程度不相关，且症状可能与合并疾病混淆，尤其在老年患者中。因此，对于有维生素B12缺乏危险因素（如长期二甲双胍和/或PPIs治疗）且伴相容神经症状（即使轻微或非特异）的患者，合理做法是评估血清维生素B12，并在水平处于临界范围时考虑补充检查。早期识别尤为重要，因神经症状若及时治疗常可逆，但若病因诊断延迟数月或数年，可能遗留永久性损害（
[1]）。糖尿病周围神经病变是常见并发症，可影响多达50%的患者，初期引起疼痛和远端感觉缺损，但可进展为痛觉、压力或温度感觉丧失，并发生溃疡，可能感染甚至导致远端截肢。维生素B12缺乏也可引起神经病变，如前所述，在早期阶段可能难以与糖尿病神经病变的早期临床表现区分；这种临床重叠可使鉴别诊断复杂化，尤其在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，易将潜在可逆的缺乏错误归因于糖尿病神经病变进展（
[2,33]）。关于二甲双胍所致维生素B12缺乏是否真正转化为更高神经病变风险的证据不一，因血糖控制改善似可降低神经病变发生率。一些研究发现二甲双胍治疗者神经病变更多，另一些未发现显著差异，还有些甚至观察到神经病变发生率更低；因此不能确立二甲双胍使用与糖尿病神经病变之间的因果关系（
[15,33]）。该领域许多研究为观察性、样本量小且诊断方法异质。此外，二甲双胍本身可能具有独立于降糖作用的神经保护效应（已在动物模型中证实），可部分抵消维生素B12缺乏所致潜在损害。另一方面，有确凿证据将神经病变发生与较差的血糖控制相联系；因此，对于有神经症状且尽管使用二甲双胍血糖控制仍不佳的患者，尤其治疗已长期时，宜考虑糖尿病神经病变或与维生素B12缺乏相关神经病变的可能（
[15]）。不应停用二甲双胍，但应定期监测维生素B12，尤其在出现远端感觉异常等症状时，并在确诊维生素B12缺乏时予以治疗（
[15]）。若干方法学因素使二甲双胍相关维生素B12缺乏与周围神经病变关系的解读复杂化：糖尿病病程和累积血糖暴露是神经病变风险的主要决定因素，而肾功能可能影响神经病变评估及功能性维生素B12生物标志物（尤其MMA）的解读；用于定义维生素B12缺乏和神经病变的诊断标准差异，以及研究人群、治疗时间和混杂因素调整的变异，也可能导致结果异质。此外，一些研究的横断面设计限制了确立维生素B12缺乏与神经病变时间关系的能力。因此，现有证据不能确立二甲双胍相关维生素B12降低一致转化为周围神经病变风险增加，尽管临床显著缺乏仍是特定患者神经症状的潜在可治疗因素。两项近期研究很好地说明了二甲双胍、维生素B12缺乏与周围神经病变关系的复杂性。第一项为Gao L等（
[34]）的中国多中心研究，纳入1027例每日至少1000 mg二甲双胍、用药至少一年的患者，显示周围神经病变总患病率为11.59%，明显维生素B12缺乏占2.15%，临界值占13.66%。高二甲双胍剂量（≥1500 mg/天）与临界维生素B12缺乏患病率较高相关，而治疗时间（≥3年 vs <3年）与临界维生素B12缺乏无显著关联；高二甲双胍剂量与周围神经病变无关。最强关联见于维生素B12缺乏更严重的患者，其神经病变患病率数值更高（18.18% vs 11.27%），但未达统计学显著性。第二项为Farooq等（
[35]）的横断面研究，纳入700例2型糖尿病患者，暴露于二甲双胍者临床神经病变患病率高于未使用者（45% vs 31.8%），并报告长期二甲双胍治疗者维生素B12缺乏增加11.16%（
[35]）。鉴于横断面设计，这些发现表明关联，并不确立二甲双胍暴露、维生素B12缺乏与神经病变之间的因果关系。因此，宜定期监测维生素B12，尤其在长期二甲双胍治疗、高剂量或有神经症状（刺痛、疼痛、感觉丧失）的患者中，因其可能与神经病变发生率相关，并可早期识别和治疗缺乏。
**5.2 血液学表现**：维生素B12在DNA合成及造血前体细胞正常增殖和成熟中至关重要。其缺乏导致红细胞生成受损，主要引起巨幼细胞性贫血或无贫血的大细胞增多（平均红细胞体积大于100 fL）（
[1]）。维生素B12缺乏可在无贫血或大细胞增多时发生，因此神经表现可在无伴随血液学异常时出现（
[1,2]）。最相关的血液学异常可概括为（
[1,2]）：巨幼细胞性贫血；大细胞增多；外周血涂片见大卵形红细胞和中性粒细胞核分叶过多（定义为出现五个及以上核叶的中性粒细胞，尤其当识别到六个及以上核叶的细胞时）；晚期可发生轻度白细胞减少和血小板减少；乳酸脱氢酶和间接胆红素升高伴触珠蛋白降低，由髓内溶血所致；骨髓可呈高细胞性和发育异常，甚至可能被误认为急性白血病；可出现皮肤苍白、头晕、头痛、乏力、呼吸困难、心悸等贫血相关症状，但受贫血严重程度和发生速度强烈影响。如上所述，二甲双胍使用与维生素B12缺乏相关；因此从病理生理角度可预期易感患者巨幼细胞性贫血风险增加。在探讨该关联的不同研究中，尽管二甲双胍降低维生素B12水平，但未显示以统计学显著方式增加贫血（
[15]）。多数研究时间较短，并不总有足够长的二甲双胍暴露以将维生素B12缺乏随时间与临床明显贫血相联系（
[15]）。此外，极少研究以贫血发生为主要终点，且多为观察性研究。连接慢性二甲双胍使用、维生素B12缺乏发生与贫血发生的病理生理机制似乎明确；因此，在接受二甲双胍的患者中应监测维生素B12和血液学参数，尤其当存在其他危险因素时，并应主动评估可能作为早期预警信号的轻微神经症状，以便在贫血发生前早期干预（
[15]）（见图3）。同样重要的是，即使存在其他明显贫血原因（如缺铁），也不应忽视维生素B12评估，因未治疗合并的维生素B12缺乏可能导致治疗失败。
**5.3 其他表现：胃肠道、一般、感觉、胎儿及婴儿相关表现**：最常见的胃肠道表现为萎缩性舌炎伴红痛舌、食欲丧失、体重下降和排便习惯改变（二甲双胍使用时更常见）（
[1]）。也可发生皮肤色素沉着，维生素B12缺乏与勃起功能障碍（糖尿病患者更常见）和尿失禁相关；此外可能与听力损失和黄斑变性有关（
[2]）。妊娠和哺乳期因维生素B12在胎儿组织蓄积及转入母乳而考虑额外摄入；据此，EFSA提出妊娠和哺乳期适宜摄入量（Adequate Intakes, AIs）分别为4.5和5 μg/天（
[36]）。值得注意的是，严重维生素B12缺乏、极严格饮食或严重吸收不良母亲的母乳喂养婴儿中已描述不同程度的临床受累，但与二甲双胍等药物使用无关；这些表现可包括胎儿发育迟缓、肌张力低下、嗜睡、喂养困难、易激惹、震颤甚至癫痫发作或昏迷（
[1,2]）。二甲双胍也可在妊娠期使用，包括妊娠期糖尿病女性。在此背景下，维生素B12状态尤须考虑，因二甲双胍暴露与母体维生素B12缺乏相关，而妊娠期充足维生素B12和叶酸状态对一碳代谢很重要；此外二甲双胍可穿过胎盘，凸显考虑母体营养状态和潜在胎儿暴露的重要性（
[37]）。
**6. 诊断与监测**
**6.1 血清维生素B12的解读**：诊断真正的维生素B12缺乏（体内B12储备耗竭并反映为血清水平降低）是最大挑战之一。最常用标志物是血清维生素B12浓度，但其敏感性和特异性有重要局限，尤其在肝病等情况下可观察到假性升高。其他生物标志物包括全反钴胺素（维生素的活性形式）、MMA和同型半胱氨酸（
[38]）。用于定义临床和亚临床缺乏的确切切点仍有争议，造成临床不确定性。实验室值应结合研究人群、所用分析方法及患者临床背景解读（
[2,39]）。丹麦一项比较临床实验室所用三种免疫测定法的研究显示，结果不可直接互换；参考区间（人群第2.5～97.5百分位）因方法不同而显著变化，在直接队列中约为168～553 pmol/L、202～641 pmol/L和211～551 pmol/L（
[39]）。另一项研究根据全反钴胺素的临床价值分析切点，确定约为138 pmol/L = 187 pg/mL（
[39]）。多数研究、综述和meta分析将明显缺乏的切点定在约148 pmol/L（≈200 pg/mL）（
[1,2]）。血清维生素B12浓度应使用特定检测法的参考区间和临床决策限值解读，认识到这些并非必然可互换。虽然低于约148 pmol/L（200 pg/mL）的浓度常被用于指示低血清维生素B12浓度，但该阈值并不能独立确立每个临床情形下组织缺乏的存在或严重程度。高于该阈值的值可能仍不确定（“灰色地带”），尤其当存在相容症状、危险因素或实验室结果不一致时。一些文献使用约221～287 pmol/L的上限定义不确定范围，但这些值应视为依情境而定，而非普遍验证的诊断区间。在此类情况下，额外生化标志物有助于明确维生素B12状态（
[2,38,39]）。功能性缺乏指循环维生素B12看似充足（血清水平正常），但可供细胞代谢反应使用的活性B12不足的情况。当临床怀疑仍高时，高于常用诊断阈值的血清维生素B12浓度并不必然排除缺乏；进一步评估应由症状、易患疾病、检测特征和补充检查结果引导，而非仅依据单一血清浓度。
**6.2 功能性维生素B12缺乏与代谢生物标志物**：功能性维生素B12缺乏指尽管血清维生素B12浓度看似正常或处于临界，但细胞内维生素B12依赖代谢通路受损的状况。该概念尤为重要，因血清总维生素B12并不总反映细胞可利用性；因此，患者尽管血清浓度处于常规实验室参考区间内，仍可表现代谢和临床异常（
[2,38,39]）。HOME试验证据有助于阐明二甲双胍相关循环维生素B12降低与功能性缺乏的关系。在该随机安慰剂对照试验中，390例接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者随访4.3年，二甲双胍较安慰剂使血清维生素B12浓度降低19%；同型半胱氨酸浓度增加5%，但该差异在主要分析中无统计学意义。在同一试验随后的post hoc分析中，二甲双胍治疗与MMA显著升高相关，支持至少部分患者循环维生素B12降低可能反映细胞内钴胺素依赖代谢受损，而非血清浓度的孤立变化。然而，这些发现并未确立二甲双胍相关血清维生素B12降低均代表有临床意义的组织缺乏，功能性生物标志物的解读仍取决于肾功能和其他相关临床因素（
[15,40]）。MMA是维生素B12缺乏的有用功能性生物标志物，因其蓄积反映维生素B12依赖酶甲基丙二酰辅酶A变位酶活性受损；但其诊断性能取决于研究人群、所用参考标准及相关临床因素，尤其肾功能减退可独立于维生素B12状态升高MMA浓度，从而限制其特异性。同型半胱氨酸浓度在维生素B12缺乏时也因甲硫氨酸合成酶活性降低和一碳代谢紊乱而升高，但特异性较低，因也受叶酸状态、维生素B6缺乏及若干全身性疾病影响。全反钴胺素代表循环维生素B12的生物活性部分，可能较血清总维生素B12更早下降，并可在特定患者中提供额外信息（
[2,38,39]）。
**6.3 补充标志物：何时可能有用**：当血清维生素B12浓度不确定或临床发现与初始实验室结果不一致时，补充生物标志物可能有用。MMA有助于识别细胞内维生素B12依赖代谢受损，而同型半胱氨酸在结合叶酸状态、维生素B6状态和肾功能解读时可提供额外信息。全反钴胺素可作为特定患者的替代或补充标志物，取决于当地可及性和经过验证的实验室参考限值。这些检测的选择和解读应个体化。尤其肾功能损害可升高MMA和同型半胱氨酸浓度，而年龄、妊娠、肝病、营养状态和检测相关因素可进一步影响生物标志物结果。因此，不应孤立解读任何单一生物标志物或数值阈值；诊断应整合临床发现、药物暴露、相关危险因素和补充生化结果（
[2,38,39]）。用于评估维生素B12缺乏的主要生化标志物及其主要局限和潜在临床应用见表2。诊断困难、功能性标志物使用有限及人群变异性是难以确定真正维生素B12缺乏确切患病率的主要因素。此外，某些功能性生物标志物的解读存在重要局限，临床实践中应予考虑。MMA的解读在肾功能受损患者中尤须谨慎：MMA浓度可在肾功能障碍时独立于维生素B12状态升高，可能降低该生物标志物诊断钴胺素缺乏的特异性。同样，同型半胱氨酸浓度在慢性肾病患者中也可升高，并受叶酸和维生素B6状态等额外因素影响。因此，代谢生物标志物的解读应始终考虑肾功能和整体临床背景（
[39]）。该局限在糖尿病合并慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）患者中尤为相关，其肾清除率降低可独立于维生素B12缺乏而升高MMA和同型半胱氨酸浓度（
[41]）。因此，在该人群中这些生物标志物同时升高并不必然确认功能性钴胺素缺乏，若未考虑肾功能可能导致过度诊断。结果应结合估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、血清维生素B12或全反钴胺素、临床发现及其他潜在决定因素解读。当结果仍不明确时，综合临床和生化评估优于依赖单一生物标志物或通用数值阈值。
**6.4 高危患者的临床管理**：在接受长期二甲双胍和/或PPIs治疗的患者中，维生素B12状态的评估和监测应依据既存危险因素、治疗时间、药物暴露和临床表现个体化。尽管二甲双胍相关维生素B12缺乏有临床证据支持，但最佳监测策略和检测间隔尚未对所有患者明确确立。开始二甲双胍治疗前：宜识别与维生素B12缺乏相关的危险因素，包括高龄、既往减重手术、与肠道吸收不良相关的情况、萎缩性胃炎、恶性贫血、限制动物性产品的饮食以及合并使用可能改变维生素B12吸收的药物（尤其PPIs）。膳食评估也有助于识别维生素B12摄入不足的患者。当存在易患因素、相容症状或既往缺乏证据时，基线血清维生素B12测定可能合适；但不应将开始二甲双胍前普遍检测解读为每位患者的既定要求。已识别危险因素的患者可根据临床情况从后续再评估中获益（
[4,12]）。二甲双胍治疗期间：当前ADA指南和ADA/EASD共识承认二甲双胍使用可能促成维生素B12缺乏，并建议监测血清维生素B12水平，但未确立刚性方案。其指出长期二甲双胍使用“可能与维生素B12缺乏相关”，应考虑定期测定维生素B12水平，尤其在伴贫血或周围神经病变的患者中。这是实用性建议（B级），意味着中等证据和个体化临床方法（
[42]）。不同指南在以下三方面一致（
[42]）：二甲双胍与维生素B12缺乏之间存在明确关联；建议定期监测，尤其在伴相容症状或危险因素的患者中；无普遍强制监测间隔，尽管长期治疗风险更高。2026年最新ADA建议指出应进行“定期”监测（非按固定方案），采用基于每位患者临床风险的个体化方法，尤其在高剂量（≥1500 mg/天）、长期治疗（≥4～5年）及临床怀疑者中（
[42]）。临床实践中的观察性研究评估了接受二甲双胍和PPIs患者的维生素B12监测。其中一项研究显示，仅13.5%接受二甲双胍和PPI联合治疗的患者测定了维生素B12水平，尽管这些患者为长期治疗且未早期发现缺乏可能带来后果（
[43]）。该发现提示改善风险识别和适当检测的机会，但未确立最佳监测频率，也未证明年度检测可改善临床结局。一些综述提倡对风险增加者（尤其长期或高剂量二甲双胍或合并PPIs者）更主动筛查和定期再评估（
[4]）；但此类建议应与正式指南推荐相区分，现有证据不足以证明对所有使用这些药物的患者普遍年度检测的合理性。
**6.5 提出的诊断-治疗流程**：基于本综述讨论的证据，作者提出用于疑似药物相关性维生素B12缺乏临床评估和管理的诊断-治疗框架（图4）。该作者开发的框架旨在将现有证据组织为实用临床决策方法，适用于目前缺乏针对药物相关性维生素B12缺乏的特定、广泛接受的诊断路径的领域。其未经正式共识过程或结构化证据到决策方法开发，也未经过外部验证，因此应视为概念性提案而非经过验证的诊断流程或正式指南推荐。其应用应根据临床表现、药物暴露、相关危险因素、特定检测参考区间及现有生物标志物的局限个体化。其旨在支持而非替代临床判断。
**7. 缺乏的治疗：选择与决策**
**7.1 治疗目标（纠正生化缺乏 vs 症状）**：维生素B12缺乏的治疗目标可分为三类（
[1,2,44]）。纠正生化缺乏：首要目标是恢复正常血维生素B12水平并补充肝脏储备。所回顾的不同研究显示补充使大多数患者血清B12水平显著升高（
[1,44]）。同样，若已使用代谢标志物诊断功能性缺乏，监测其正常化（MMA和同型半胱氨酸下降）很重要；两种标志物纠正提供治疗反应的额外指标。治疗临床异常：当临床高度怀疑时，可经验性开始治疗而无需等待生化确认，因神经症状的严重性和潜在不可逆性，尤其在高风险、缺乏持续时间较长的患者中（
[1]）。因此，关键目标是改善或阻止神经病变进展。纠正缺乏可减轻症状（疼痛、感觉异常和感觉丧失）并改善临床神经病变评分；但证据不一：一些研究显示患者临床改善，另一些未显示显著改善（
[44]）。症状可逆性似取决于缺乏的阶段、严重程度和持续时间，早期纠正代谢异常也很重要。总之，早期真性或功能性缺乏可能可逆；相反，长期缺乏可能导致不可逆或仅部分可逆的神经损害，即使血清维生素B12水平和相关代谢标志物随后正常化（
[1,2,44]）。关于血液学异常，治疗目标是恢复正常造血，包括使血红蛋白正常化、降低平均红细胞体积（mean corpuscular volume, MCV）（<100 fL）并在受影响时恢复其余细胞系（
[44]）。反应的最早指标是网织红细胞增加，通常在治疗第3～7天出现；最初2周血红蛋白升高、症状改善；约治疗4～6周后血红蛋白和MCV正常化。当诊断正确且治疗适当时血液学反应通常极好；若无反应，应考虑依从性差或合并叶酸缺乏（
[2,44]）。预防神经和血液学并发症：长期维持充足维生素B12水平很重要，因这是预防不可逆并发症的关键，这些并发症通常为神经性，与长期功能性或真性缺乏相关（
[2]）。在接受二甲双胍的患者中这尤为重要，因缺乏可多年不被注意（
[42]）。这意味着应长期维持充足维生素B12水平，仅纠正缺乏不够，而最好维持正常储备，尤其在高风险患者如临床或手术性吸收不良（胃旁路）、严重肥胖、老年人、素食者或接受长期二甲双胍治疗（伴或不伴PPIs）的患者中。部分患者可能需要持续或定期补充及适应各自风险特征的实验室监测（
[2,42]）。
**7.2 口服途径：生理学原理与使用临床情形**：如前所述，约1%～2%的维生素B12通过被动扩散吸收，完全独立于受恶性贫血萎缩性胃炎、肠切除（尤其回肠切除）或影响胃pH的其他疾病或药物（如长期PPI使用）影响的常规生理机制（
[2,8]）。在足够高剂量下，口服维生素B12可通过被动扩散实现临床相关吸收，即使内因子依赖吸收受损。然而，口服替代的有效性不应推广至所有原因和程度的吸收不良，尤其广泛胃肠切除或某些减重手术患者；其适用性取决于潜在病因、临床严重程度、依从性和充分随访的可行性（
[45]）。若干研究报告高剂量口服氰钴胺在特定恶性贫血、老年维生素B12缺乏及吸收不良或二甲双胍相关缺乏患者中实现生化纠正（
[46,47]）；但这些发现应结合研究人群、样本量和所评估结局解读。尤其血清维生素B12浓度正常化并不必然确立与肌内治疗相当的神经恢复或长期临床结局。因此，高剂量口服维生素B12是特定患者的合理治疗选择，包括部分药物相关性缺乏或吸收受损者。当需要快速可靠纠正、存在显著神经或血液学表现、怀疑严重吸收不良或口服治疗依从性不确定时，肌内替代可能更可取。途径选择应根据临床评估和适用国家指南个体化。这些结果支持口服补充作为治疗大多数维生素B12缺乏患者的有效安全策略，即使常规生理吸收机制显著受损。
**7.2.1 口服与肌内治疗疗效的比较证据**：传统上标准治疗为肌内注射氰钴胺，主要因认为胃肠道吸收问题可能限制口服途径疗效。然而，若干小样本研究发现，在每日至少1000 μg/天剂量下，肌内与口服给药在纠正缺乏方面无统计学显著差异。Wang H.等2018年在Cochrane系统综述数据库发表的系统综述评估了口服维生素B12与肌内维生素B12治疗维生素B12缺乏的效果（
[10]）。各研究治疗剂量不同，但通常使用高剂量口服维生素B12（1000～2000 μg/天）与标准肌内方案比较。主要发现显示口服维生素B12在纠正血清维生素B12水平和安全性方面与肌内维生素B12相当；此外口服途径在患者便利性、减少就诊和降低成本方面有潜在优势。现有证据提示高剂量口服维生素B12可作为特定患者纠正生化缺乏的有效替代。然而，比较证据受参与者数量少、方法学局限及缺乏临床表现（尤其神经结局）数据限制；因此生化等效性不应被解读为神经恢复或长期临床有效性等效的证明。途径选择应考虑缺乏的原因和严重程度、神经表现的存在、吸收不良的可能性、患者偏好、依从性和适用临床指南（
[10]）。
**7.2.2 二甲双胍/PPIs相关缺乏的具体证据**：二甲双胍与维生素B12水平降低及生化或功能性缺乏风险增加相关，有时诊断较晚，应在维持长期且很可能终生治疗的同时予以纠正，因不建议停用二甲双胍（
[2,42]）。若干研究显示维生素B12补充可纠正接受二甲双胍患者的生化缺乏，尽管关于神经症状改善的证据仍较有限。在确诊药物相关性缺乏的患者中，可根据临床判断、症状严重程度、吸收不良可能性、治疗依从性和患者偏好考虑口服或肌内替代。高剂量口服氰钴胺（比较研究中通常1000～2000 μg/天）已被显示可改善缺乏的生化标志物，但其与肌内治疗在神经恢复方面的等效性尚未确立（
[10,42]）。尽管不同钴胺素制剂已在神经系统疾病中研究，现有证据未确立甲基钴胺素在治疗药物相关性维生素B12缺乏或预防其神经并发症方面优于氰钴胺或羟钴胺。尚未为所有接受二甲双胍和/或PPIs的患者确立单一预防性补充方案。因此管理应侧重于识别和治疗确诊缺乏、评估持续危险因素，并根据临床情况和适用指南个体化随访。
**7.2.3 实用剂量、疗程与反应监测**：治疗维生素B12缺乏的经典方案为肌内注射氰钴胺或羟钴胺1000 μg每日一次共一周，随后每周一次共6～8周，最后每4周维持（
[1,2]）。这在有症状患者中尤为重要，尤其伴神经表现者，因若不早期纠正缺乏可能变得不可逆。鉴于无相关毒性，在这些有症状患者中积极补充可能合适（
[1,2]）。关于成人维生素B12缺乏的口服给药，高日剂量氰钴胺（一般1000～2000 μg/天）已被用于纠正生化缺乏；但最佳口服维持剂量和给药频率尚未确立，应根据缺乏的病因和严重程度、临床反应、生物标志物变化及潜在危险因素的持续存在个体化（
[1,2]）。维持剂量和疗程显然取决于缺乏的病因及其是否可逆。在恶性贫血、严重吸收不良或其他持续缺乏原因的患者中，可能需要长期治疗；但口服剂量和给药频率应个体化，因现有证据不支持普遍每周一次维持方案。反应监测很重要，尤其在有症状患者中，可通过评估症状或在血液学受累时评估网织红细胞。在功能性缺乏或持续慢性危险因素（如长期二甲双胍和PPI使用）患者中，可考虑治疗开始后测定MMA和同型半胱氨酸等代谢生物标志物，以指导后续维持剂量。关键治疗概念：若临床怀疑，尤其伴相容神经症状，合理做法是治疗而不等待生化确认；血清维生素B12临界且怀疑功能性缺乏的患者，在临床适当时MMA有助于明确诊断；当需要快速可靠纠正、存在显著神经或血液学表现、怀疑严重吸收不良或口服治疗依从性不确定时，应考虑肌内替代，高剂量口服（1000～2000 μg/天）是良好替代，且在能充分评估临床反应的前提下，多数情况下在纠正维生素B12缺乏方面显示相当疗效；当潜在病因不可逆时可能需要长期治疗，钴胺素制剂选择、负荷方案、维持计划和疗程应根据潜在病因、临床严重程度、治疗反应和适用国家指南个体化；接受长期二甲双胍治疗的患者，确诊维生素B12缺乏应予以治疗而不常规停用二甲双胍，治疗途径、剂量和给药频率应根据生化缺乏程度、临床表现和治疗反应个体化。
**7.2.4 安全性与耐受性**：口服维生素B12似乎与肌内给药同样安全，因两种途径之间未发现相关不良事件差异；两种给药途径安全性特征均非常良好（
[48]）。口服补充耐受性良好，不良事件不常见、轻微且短暂，包括轻度胃肠道症状、头晕、皮肤反应或血清维生素B12水平无症状升高（
[48]）。关于肌内给药，最常见不良事件是注射部位疼痛，在抗凝患者中尤为相关。此外，口服途径在患者便利性和接受度方面可能有优势，而肌内途径可引起注射部位疼痛并增加医疗服务负担。从实践角度看，口服给药避免反复就诊医疗中心、降低成本并提高依从性，使其成为有吸引力的替代，尤其在慢性病或老年患者中（
[49]）。这对可能需要无限期治疗的患者（如接受长期二甲双胍治疗者）尤为相关。
**8. 结论**：药物相关性维生素B12缺乏是临床相关问题，尤其在接受长期二甲双胍或PPI治疗的患者中。这些药物通过不同的提出机制与维生素B12状态受损相关，尽管其效应在多大程度上相加仍不确定。对于出现相容症状或额外危险因素（包括无贫血时可能出现的神经表现）的患者，应考虑缺乏的可能性。然而，现有证据未确立普遍筛查的益处，支持个体化、基于风险的检测方法。血清维生素B12仍是 useful 的初始诊断标志物，而功能性生物标志物（尤其MMA）有助于在特定患者中明确不确定的结果。维生素B12替代可纠正生化缺乏，但关于比较神经结局和系统筛查益处的证据仍有限。因此，治疗途径、制剂、剂量和疗程应根据潜在病因、临床严重程度、神经受累、治疗依从性和适用临床指南个体化。确诊缺乏应适当治疗而不常规停用有临床指征的二甲双胍，同时应定期重新评估长期PPI治疗的必要性。需要进一步研究以阐明药物相关性维生素B12降低的临床后果、识别最可能从检测中获益的患者，并确立不同替代策略对患者重要结局的影响。本综述支持一种实用模式：临床医生继续必需治疗、重新评估不必要的长期抑酸、在基于风险的情形下检测维生素B12、在可获得时使用功能性生物标志物，并在可能缺乏时及时治疗。这种方法使营养护理与慢性病管理相一致。
