SGLT2抑制剂作为内皮保护剂：2型糖尿病血管修复的机制

《Metabolites》：SGLT2 Inhibitors as Endothelial Protectors: Mechanisms of Vascular Restoration in Type 2 Diabetes

　　

摘要 内皮功能障碍是2型糖尿病（T2DM）中动脉粥样硬化和心血管死亡率的根本催化剂。虽然钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）提供了强大的心脏保护作用，但这些益处是源于直接的血管效应还是继发于全身血流动力学改变，仍是一个活跃的转化医学前沿课题。在细胞水平上，临床前数据表明，SGLT2is可能通过抑制NADPH氧化酶介导的氧化应激、减弱NF-κB/NLRP3驱动的炎症级联反应以及保护内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性来调节稳态通路。在临床队列中，这些分子作用与血流介导的扩张（FMD）的异质性变化以及动脉僵硬度的降低相关。然而，将这些细胞层面的发现转化为大血管结局，受到同时发生的容量收缩、血压降低和代谢变化的严重干扰。

SGLT2抑制剂作为内皮保护剂的机制与临床转化：一篇综述性解读

1. 研究背景与现存问题

在2型糖尿病（T2DM）患者中，慢性高血糖、胰岛素抵抗和脂毒性严重损害血管健康，破坏内环境的稳态平衡，使内皮细胞转向促炎和促血栓形成的表型。这种内皮损伤进一步加速了动脉粥样硬化的进展，增加了心血管并发症的风险。里程碑式的心血管和肾脏结局试验已证实钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）的有效性，显著降低了主要不良心血管事件（MACE）、心力衰竭住院率和慢性肾脏病（CKD）的发生率。

尽管传统治疗策略仅侧重于强化血糖控制，但大血管残余风险仍然普遍存在。这一观察结果表明，SGLT2is的临床效用可能超越其近端肾小管葡萄糖清除作用。新兴的转化证据暗示了这些药物在调节内皮信号通路方面的潜在作用。然而，这些局部血管作用是否完全独立于全身代谢改善，或是作为一种从属现象，仍是未来研究需要探讨的问题。

2. 研究目的与方法

为了探索实验室数据与临床观察之间的联系，研究人员开展了一项综合性文献综述研究。他们评估了SGLT2i疗法如何调节氧化应激、局部炎症和eNOS耦联，并分析了这些细胞层面的修饰如何转化为可观察到的人类大血管和微血管表现，特别是传导动脉血流介导的扩张（FMD）、动脉僵硬度指标以及长期心肾结局的变化。

在研究方法上，研究人员对PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库进行了全面检索，时间截至2026年8月。检索词组合包括“SGLT2 inhibitors”、“endothelial dysfunction”、“FMD”和“arterial stiffness”。研究优先纳入同行评审的原代细胞模型、荟萃分析和临床试验。纳入标准为原始同行评审研究文章，涵盖体外原代细胞系、体内动物模型、人类观察性数据和临床试验，以及全面的荟萃分析。排除标准为非英语出版物以及未明确关注心血管、代谢或肾脏结局的研究。最终筛选、评估和数据提取由研究人员独立完成。

3. 研究结果

3.1. 氧化应激抑制

在细胞层面，T2DM患者的血管内皮受自由基严重影响，主要由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）亚型（尤其是NOX2和NOX4）的过度激活以及线粒体超氧化物生成增加所介导。临床前模型表明，SGLT2i干预可能有助于打破这种氧化损伤循环。实验证据显示，使用恩格列净或达格列净与关键NOX亚基的转录下调相关，从而减少基线胞质活性氧（ROS）的产生。同时，SGLT2is被观察到可以优化线粒体效率并维持线粒体膜电位，减轻早期电子泄漏和随后的线粒体超氧化物形成。通过抑制酶源性和细胞器源性氧化爆发，SGLT2i疗法保护了内皮结构完整性并维持了更有利的细胞内氧化还原平衡。

3.2. 炎症减弱

血管内的慢性代谢应激会引发炎症反应，加速血管重塑和斑块易损性。核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活是这一过程的核心。积累的转化数据表明，SGLT2i治疗可能减弱这种炎症级联反应。在内皮细胞系和糖尿病啮齿动物模型中，SGLT2i给药与NF-κB磷酸化和核转位的抑制相关。这种分子抑制与下游血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）表达的降低相关，从而限制了白细胞-内皮相互作用。新兴证据表明，SGLT2is通过全身底物转换来调节NLRP3炎症小体的激活。通过诱导一种模拟禁食的状态，SGLT2is刺激肝脏生酮作用，轻微升高循环中的β-羟基丁酸（β-HB）。在血管细胞内，β-HB作为一种活性信号修饰剂，上调SIRT1，进而去乙酰化并失活NF-κB的p65亚基以抑制细胞因子转录。此外，β-HB阻止了NLRP3炎症小体的结构组装。

3.3. eNOS稳定化与NHE1抑制

糖尿病血管病变的一个标志性特征是内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性的丧失，这减少了一氧化氮（NO）并损害了内皮依赖性血管舒张。在高氧化应激环境下，过量的超氧化物（O₂^?）迅速与NO反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^?），后者氧化四氢生物蝶呤（BH₄），导致eNOS“解偶联”，使其产生超氧化物而非NO，形成内皮损伤的正反馈循环。实验模型表明，SGLT2i疗法可能阻断这一解偶联级联反应并支持eNOS功能。通过抑制上游NOX活化，SGLT2is减少了BH₄的消耗，稳定了eNOS的功能状态。此外，分子研究表明，SGLT2is通过激活腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK）和蛋白激酶B（Akt）通路来刺激eNOS酶活性，促进eNOS在其激活位点的调节性磷酸化。转化证据指向钠-氢交换体1（NHE1）的抑制是血管保护的平行途径。在糖尿病中，内皮NHE1过度激活导致细胞内钠和钙超载，驱动线粒体功能障碍和凋亡。临床前模型表明，特定的格列净类药物，特别是恩格列净，可抑制血管NHE1，恢复离子稳态。然而，这一途径在不同SGLT2i药物间差异显著。

4. 临床意义与讨论

临床评估主要通过非侵入性替代指标——血流介导的扩张（FMD）和动脉僵硬度指数——将细胞层面的改变与大血管保护联系起来。

关于FMD，SGLT2i疗法在T2DM患者中显示出异质性的功能结果。DEFENCE试验中，达格列净与二甲双胍相比，在整体调整后的肱动脉FMD变化上无统计学显著差异，但在基线HbA1c > 7%的患者中观察到FMD显著改善，这与尿8-OHdG标志物的减少相关。Balleza-Alejandri等人的双盲试验表明，短期（7天）给予恩格列净或达格列净可显著提高肱动脉FMD。然而，EMPA-HEART CardioLink-6试验在合并冠心病的T2DM患者中未能证明恩格列净对FMD有统计学显著的改善，提示在晚期结构性大血管疾病中，SGLT2is无法持续逆转血管损伤。

关于动脉僵硬度，SGLT2is的使用与中心血管阻抗的降低有关。但Wei等人（2022）的系统评价和荟萃分析显示，虽然SGLT2i疗法显著改善了外周血管阻力，但未能发现颈股动脉脉搏波速度（cfPWV）有统计学显著的整体降低。这表明临床上的血管阻抗改善可能主要源于急性机械性容量收缩和血压降低，而非真正的结构基质重塑。

在肾脏结局方面，CREDENCE试验（卡格列净）、DAPA-CKD试验（达格列净）和EMPA-KIDNEY试验（恩格列净）均证明了SGLT2is显著的心肾保护作用，包括降低复合肾脏终点风险和心血管死亡率。DAPA-CKD试验还表明，无论是否伴有T2DM，这种保护作用均存在。这种保护作用在微血管层面得到加强，体现在对内皮糖萼的保护上。SGLT2i疗法有助于防止糖萼脱落并支持其结构厚度，从而减轻微血管通透性，直接贡献于白蛋白尿的减少和长期滤过功能的保护。

局限性： 基础科学数据在不同药物间存在显著变异性，例如NHE1抑制是化合物特异性特征而非统一的类效应。临床研究受限于样本量小和治疗周期短。最重要的是，非侵入性血管测量指标如FMD、cfPWV对血压、容量状态等急性波动高度敏感，因此很难在人体研究中分离出直接的内皮稳定效应。

5. 结论翻译

越来越多的转化和临床证据表明，SGLT2抑制剂具有血管调节特性，可能补充其已确立的全身性心肾效应。从机制上讲，临床前模型证明，这些药物通过抑制氧化应激、NF-κB介导的炎症和eNOS解偶联来维持一氧化氮的生物利用度。在人类队列中，这些细胞作用与血流介导的扩张和动脉僵硬度降低的变化相关，支撑了在里程碑式结局试验中观察到的一些大血管和肾脏保护作用。然而，为了明确地将这些直接的内皮益处与全身血流动力学混杂因素（如渗透性利尿和血压降低）区分开来，心肾研究界应转向更具针对性的临床试验设计。具体而言，未来的方案应优先考虑在严格容积和血压钳制条件下进行的血流介导的扩张和脉搏波速度评估。此外，将SGLT2is与纯袢利尿剂或噻嗪类利尿剂进行头对头的机制性试验对于区分机械性容量卸载与主动的内皮细胞稳定至关重要。阐明这些精确的通路对于解决该人群中持续存在的高心肾残余风险仍然至关重要。