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部分逆转录元件衍生基因的影响是矛盾的：其适应性功能对促进特定生物学过程至关重要，而其失调则可能在疾病病理中产生深远后果。一个突出的例子是父源表达基因10（Paternally Expressed Gene 10, PEG10），它是Mart家族逆转录转座子的成
部分逆转录元件衍生基因的影响是矛盾的：其适应性功能对促进特定生物学过程至关重要，而其失调则可能在疾病病理中产生深远后果。一个突出的例子是父源表达基因10（Paternally Expressed Gene 10, PEG10），它是Mart家族逆转录转座子的成员，同时具有gag样和pol样结构域。PEG10保留了与逆转录转座子共有的许多特征，包括结合RNA并将其包装入病毒样颗粒（virus-like particles, VLPs）的能力，以及通过其天冬氨酸蛋白酶结构域进行自我加工的能力。在此，研究人员探讨了PEG10在适应性生物学和病理生物学中的双重角色。在整个进化过程中，PEG10被驯化以支持胎盘发育，在小鼠胎盘的胎儿血管形成和滋养层细胞分化中发挥关键作用。然而，PEG10的积累已在两种神经系统疾病——安格曼综合征（Angelman's syndrome）和肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）——以及多种恶性肿瘤中被发现，其活性可能影响疾病病理。尽管已取得相当大的进展，但PEG10活性的适应性机制和潜在病理机制仍不清楚，未来的工作将致力于阐明调控PEG10影响胎盘发育和疾病病理的确切过程。
论文主体内容总结
1. 引言
人类基因组中近一半序列来源于古老的病毒和转座子DNA插入所产生的转座元件衍生序列。在哺乳动物进化过程中，许多转座元件被驯化、共选或外适应以协助重要的生物学过程。PEG10属于Mart（MAmmalian RetroTransposon）家族，该家族包含11个新功能化的逆转录转座子衍生基因，PEG10与Ty3/Gypsy家族的sushi-ichi逆转录转座子（Metaviridae）具有最高的同源性。PEG10约在1.25亿至2亿年前插入哺乳动物祖先基因组中，存在于有胎盘的哺乳动物和有袋类动物中，但不存在于单孔类动物中，提示其适应功能与胎盘发育相关。PEG10在人类、小鼠和袋鼠中均受到单等位基因基因组印记的调控，父源等位基因表达而母源等位基因通过DNA甲基化沉默。PEG10保留了多种逆转录病毒祖先特征，包括?1核糖体移码、病毒样颗粒形成和自我蛋白水解。PEG10利用?1核糖体移码从单一mRNA转录本产生两种蛋白产物：gag（RF1）和gag-pol（RF1/2）。移码由围绕RF1/gag末端终止密码子的RNA假结结构调控，约30%的情况下核糖体在“滑动序列”（GGG AAA C）上向后滑动一个核苷酸。PEG10 gag包含衣壳（capsid, CA）形成结构域和CCHC型锌指RNA结合结构域（核衣壳，nucleocapsid, NC），而gag-pol含有催化活性的天冬氨酸蛋白酶结构域，与HIV-1等逆转录病毒蛋白酶高度相似。PEG10蛋白酶能够以反式方式在gag和pol区域进行自我切割。PEG10还能形成可包装mRNA的病毒样颗粒，其中gag和gag-pol的表达均足以促进含PEG10颗粒的释放。PEG10来源的病毒样颗粒可向邻近细胞递送mRNA，在药物递送平台方面具有应用前景，并可能在介导细胞间通讯中发挥生理作用。
2. PEG10对胎盘发育至关重要
PEG10作为驯化基因至少在1.25亿年前的共同哺乳动物祖先中出现，似乎在所有有胎盘的哺乳动物中普遍存在。PEG10在胎盘发育中发挥关键作用，涉及胎儿血管形成和滋养层细胞分化与功能。在小鼠中，Peg10 gag和gag-pol蛋白从交配后9.5天（days post coitum, dpc）开始表达并迅速达到峰值，直至出生维持高表达。完全敲除Peg10基因导致胚胎在10.5 dpc前死亡，胎盘形态学检查显示迷路层发育不全且海绵滋养层细胞缺失。携带Peg10蛋白酶突变（Peg10-ASG）的小鼠在12.5 dpc时胚胎和胎盘形态正常，但从15.5 dpc开始出现生长迟缓，并在18.5 dpc出现大量胎儿死亡，突变小鼠迷路层内胎儿毛细血管出现严重炎症和异常组织，凸显了Peg10蛋白酶活性在妊娠中晚期的重要作用。仅缺失Peg10 gag而保留gag-pol表达的小鼠同样从12.5 dpc开始出现胎儿生长迟缓并在15.5 dpc开始致死，原因是胎儿血管结构异常和细胞分化受阻。在细胞层面，Peg10缺失的滋养层干细胞无法正常分化为功能性滋养层亚型。在人类JEG-3细胞和原代绒毛中沉默PEG10可通过调节金属蛋白酶组织抑制剂-1（tissue inhibitor of metalloproteinases-1, TIMP-1）的表达降低细胞增殖和侵袭能力。滋养层细胞大量分泌含PEG10的病毒样颗粒，这些颗粒包裹多种mRNA（包括其自身mRNA），近期研究甚至提示PEG10病毒样颗粒能够介导父源等位基因mRNA从胎儿组织向母体细胞的转移。关于PEG10在妊娠并发症中的作用存在矛盾证据：子痫前期患者中既有报道PEG10 mRNA水平升高，也有早期发作型子痫前期胎盘中PEG10表达降低的报道，尚需进一步研究确定PEG10失调是疾病的驱动因素还是后果。
3. PEG10在神经系统疾病中的作用
神经退行性疾病常以蛋白质稳态紊乱为特征，转座元件及其蛋白产物的失调与神经退行性疾病存在关联。PEG10蛋白水平在神经发育障碍安格曼综合征（Angelman syndrome, AS）和神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化-额颞叶痴呆（ALS-FTD）中升高，并可能促进疾病病理。在两种疾病中，PEG10通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）的降解均发生失败，导致gag-pol蛋白特异性积累。AS由母源等位基因UBE3A（一种E3泛素连接酶）的基因突变引起，而部分ALS-FTD病例由UBQLN2（一种蛋白酶体穿梭因子）的突变导致。UBE3A和UBQLN2协同调控gag-pol形式PEG10的蛋白酶体降解，但不调控gag形式。在两种疾病中，PEG10积累仅限于蛋白水平，mRNA无明显变化。PEG10降解的当前模型涉及两步过程：第一步gag或gag-pol与UBQLN2和UBE3A结合，第二步UBE3A依赖性泛素化pol区域中的赖氨酸残基决定其被蛋白酶体降解。在AS患者来源的iPSC和死后神经元中，PEG10 gag-pol是最显著升高的蛋白之一。在AS神经元中，PEG10 gag-pol（而非gag）被招募至应激颗粒，且gag-pol蛋白（包括其自我加工的蛋白水解产物）在AS患者的细胞外囊泡中富集。RNA-seq显示PEG10升高导致神经元迁移和发育相关基因失调，在胚胎AS小鼠模型中过表达PEG10 gag-pol限制了神经元的有效迁移能力。在Ubqln2介导的ALS动物模型和散发性ALS患者脊髓组织中，PEG10 gag-pol蛋白水平显著高于对照组。在过表达PEG10的细胞中，PEG10蛋白酶结构域对gag和gag-pol蛋白的切割产生一个小的RNA结合蛋白片段，该片段转移至细胞核。在SH-SY5Y细胞中过表达该RNA结合片段导致轴突和树突重塑及RNA剪接通路的细胞类型特异性变化，其中神经调节蛋白3（neuregulin 3, NRG3）基因的mRNA剪接发生改变，可能代表了PEG10失调促进神经元功能障碍的一种潜在途径。
4. 存在PEG10积累的神经系统疾病之间的异同
AS和ALS-FTD的独立研究揭示了若干趋同主题：两种疾病均特异性积累长的gag-pol形式PEG10，而gag形式不受影响，这提示蛋白酶结构域可能通过形成改变基因表达的核内RNA结合片段而特异性促进PEG10的病理作用。PEG10定位于应激颗粒也值得关注，因为这些区室影响细胞对压力的反应并在神经退行性疾病中发生改变。另一种可能是升高的PEG10病毒样颗粒通过改变转录本丰度或可用性破坏神经元功能。尽管PEG10 gag-pol在AS和ALS-FTD中均积累，但两种疾病的临床表现和发病时间存在显著差异，这可能归因于UBE3A和UBQLN2各自独特的客户蛋白谱。此外，PEG10与其邻近基因ε-肌聚糖基因（epsilon-sarcoglycan gene, SGCE）的共同缺失已在两名Silver-Russell综合征患者中被发现，该综合征以生长迟缓、面部异常、身体不对称和喂养困难为特征，共同缺失导致CDKN1C表达增加，推测与生长缺陷相关，但由于PEG10与SGCE的共同缺失，尚无法完全区分两者的因果贡献。
5. PEG10与癌症
PEG10 mRNA和蛋白水平在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）、乳腺癌、胰腺癌和神经内分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate cancer, NEPC）中升高，其表达与癌细胞增殖、侵袭和迁移相关。PEG10受多种癌症相关转录因子动态调控：雄激素受体（androgen receptor, AR）直接结合PEG10启动子元件并抑制其表达，NEPC作为AR阴性的侵袭性前列腺癌，其AR信号缺失与PEG10表达升高相一致。E2F家族转录因子（E2F-1和E2F-4）直接结合PEG10启动子并激活其表达。c-MYC作为致癌转录因子结合PEG10增强子区域促进其表达，在c-MYC驱动的鼠乳腺肿瘤中Peg10 mRNA显著升高，且PEG10表达与人类乳腺癌和前列腺癌中的c-MYC表达正相关。PEG10通过抑制凋亡和调控细胞周期进程促进细胞增殖。PEG10与SIAH1和SIAH2相互作用，SIAH1使PEG10不稳定而SIAH2稳定PEG10。PEG10过表达伴随抗凋亡蛋白BCL-xL的积累。在细胞周期方面，PEG10过表达促进细胞进入S期和G2/M期，而PEG10敲低导致细胞滞留于G0/G1期。gag-pol通过下调p21和p27并上调Cyclin D1和CDK2来促进细胞周期进程。PEG10还促进肿瘤侵袭和迁移：PEG10敲低降低MMP-2和MMP-9的mRNA和蛋白丰度，而过表达促进其积累。PEG10的gag区域直接与活化素受体样激酶1（activin receptor-like kinase 1, ALK1）相互作用，过表达PEG10时TGF-β信号减弱；PEG10沉默降低β-catenin表达并增加E-cadherin表达，影响Wnt/β-catenin信号通路。
6. 可能机制涉及信号枢纽和转录重编程
PEG10调节细胞行为的具体机制仍不清楚。PEG10的RNA结合结构域可结合自身3′UTR及多种细胞mRNA。在某些情况下，PEG10与特定RNA转录本的结合与其RNA-seq丰度增加相关，这被推测有助于小鼠滋养层干细胞的分化。另一种可能的机制是通过调控mRNA剪接：PEG10过表达改变HNRNP家族成员和SFPQ等剪接调控因子的表达，并改变RNA剪接模式。PEG10的定位可能决定其与RNA的结合是影响前体mRNA剪接还是mRNA半衰期。除RNA相互作用外，PEG10还通过调控TGF-β和Wnt/β-catenin等信号转导级联影响细胞行为，但这些相互作用是否依赖PEG10的RNA结合能力尚不清楚。病毒样颗粒在PEG10改变细胞行为中的作用也备受关注：胎盘、神经元和多种细胞系均可自发释放含PEG10的病毒样颗粒，其中含有多种细胞mRNA或主要为自身mRNA。驯化的gag样基因Arc提供了重要线索：Arc形成的病毒样颗粒含有RNA并从神经元释放，Arc失调导致记忆缺陷，病毒样颗粒的形成可能通过RNA的细胞间递送对其影响神经元功能至关重要。PEG10病毒样颗粒已被实验验证可将工程化RNA从一细胞转移至另一细胞，但其在胎盘形成、神经系统疾病或癌症中是否也发生类似过程尚不清楚。
7. 结论
人类基因组中散布着逆转录元件衍生基因的残余，其中一些已被驯化并贡献于适应性生物学过程。驯化的逆转录元件的生理影响有时是双重的：它们不仅贡献于生物学功能，其异常活性还与疾病相关。PEG10作为一种逆转录病毒gag-pol元件，在近2亿年前插入哺乳动物祖先基因组，对胎盘发育至关重要。然而，PEG10也与神经系统疾病和癌症相关。持续研究驯化元件（包括PEG10）的活性将为理解这些稀有基因如何塑造人类生理学提供重要见解。
