左心耳封堵术对比抗栓治疗在合并动脉粥样硬化性心血管疾病及既往栓塞史的非瓣膜性心房颤动患者中的长期预后研究

《iScience》：Left atrial appendage occlusion versus antithrombotic therapy in nonvalvular AF with ASCVD and prior embolism

　　

合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及既往栓塞史的非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者的管理极具挑战性。这项回顾性研究在主要队列（n = 647）和外部验证队列（n = 570）中评估了左心耳封堵术（LAAO）对比口服抗凝治疗（OAC）及抗血小板治疗（APT）的长期预后。主要复合终点包括复发性缺血性卒中或系统性栓塞、大出血及全因死亡。经逆概率治疗加权（IPTW）后，LAAO组的主要终点、大出血及死亡风险与OAC组和APT组相当或更低。在复发性栓塞方面，竞争风险分析显示OAC（SHR = 3.578，p = 0.003）和APT（SHR = 2.494，p = 0.040）的风险均高于LAAO组。上述结果在外部验证队列中保持一致。这些发现提示，对于这一高危人群，LAAO可能是一种合理的选择，与药物治疗相比，其复发性栓塞风险更低，大出血风险相当。

一、研究背景与目的

心房颤动（AF）是缺血性卒中的主要病因之一。口服抗凝药物（OAC）虽为卒中预防的标准治疗，但其临床应用常受出血风险、依从性问题及特定禁忌症的限制。由于非瓣膜性心房颤动（NVAF）中约90%的血栓来源于左心耳（LAA），左心耳封堵术（LAAO）已被确立为预防心源性栓塞性卒中的关键机械干预手段。

对于既往有栓塞史的AF患者，二级预防尤为关键。值得注意的是，相当比例的患者，尤其是老年患者，同时合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。AF与ASCVD的共存构成重大治疗困境：此类患者面临心源性栓塞和动脉粥样硬化血栓形成的双重风险，导致更高的复发率和更差的临床结局。临床上，这一人群常表现为高龄、多重合并症，且对出血风险和药物依从性有更高的关注。

确定这一复杂人群的最佳抗栓方案仍具挑战性。OAC是预防AF相关栓塞的基石，而抗血小板治疗（APT）是管理ASCVD的基础。理论上，抗凝与抗血小板药物联合可提供更全面的保护。然而，临床证据表明联合策略显著增加大出血风险，尤其是颅内出血，且净临床获益不明确。近期随机临床试验显示，在合并AF和系统性动脉粥样硬化的缺血性卒中患者中，抗凝基础上加用抗血小板药物未能减少复发性缺血事件，反而增加出血发生率，提示纯药理学方法在平衡疗效与安全性方面的局限性。

LAAO通过机械性排除心源性栓塞的主要来源，提供了一种非药理学替代方案。PROTECT AF和PREVAIL等关键试验确立了其与华法林的非劣效性。PRAGUE-17试验及真实世界注册研究进一步将上述发现扩展至高危患者，证实其与直接口服抗凝药物（DOAC）疗效相当且安全性更优。然而，大多数证据来源于普通AF人群。直接比较LAAO、OAC和APT在既往栓塞合并ASCVD高危患者中的真实世界数据仍然匮乏。研究人员因此开展了一项回顾性队列研究，并在独立的外部验证队列中验证了研究结果，旨在确定这一挑战性人群的最佳二级预防策略。

二、主要技术方法

研究为回顾性队列研究。主要队列纳入2019年1月至2023年6月泰州市人民医院的住院患者，外部验证队列纳入2016年1月至2023年12月常州市第二人民医院和苏州大学附属苏州九院的患者。纳入标准包括年龄≥18岁、经心电图或Holter确诊的AF、合并ASCVD（冠心病、外周动脉疾病或复杂主动脉斑块）以及经影像学证实的缺血性卒中或系统性栓塞史。排除标准包括风湿性瓣膜病或瓣膜置换史、长期联合使用OAC和APT、住院期间死亡或失访、基线数据不完整或药物依从性差。患者根据出院时治疗方案分为LAAO组、OAC组和APT组。统计分析采用多变量Cox比例风险回归、基于多项倾向评分的逆概率治疗加权（IPTW）以及Fine-Gray竞争风险回归模型，以全因死亡作为竞争事件。

三、研究结果

主要队列的基线特征

共纳入647例患者，分为LAAO组（n = 106）、OAC组（n = 318）和APT组（n = 223）。OAC组中90.6%使用DOAC，华法林使用者平均治疗范围内时间（TTR）为68.3% ± 11.2%。APT组具有最高的中位CHA₂DS₂-VASc评分（5 [5–6]）和HAS-BLED评分（3 [3–4]）。LAAO组患者年龄较轻（71.87 ± 9.39岁），阵发性AF比例最高（26.4%）。OAC组心力衰竭（17.6%）和肾功能异常（20.8%）患病率最高。IPTW后各组基线协变量达到良好平衡，所有绝对标准化均差均<0.1。

主要和次要结局

中位随访时间在LAAO组为4.08年、OAC组为3.96年、APT组为4.51年。主要复合终点发生率在LAAO组最低（17.0%），显著低于OAC组（37.7%）和APT组（50.7%）（p < 0.001）。Kaplan-Meier分析显示组间累积事件率存在显著差异。多变量Cox回归中，年龄是复合终点的独立预测因子（调整后HR 1.024），APT相比LAAO风险显著升高（调整后HR 1.968，p = 0.011），而OAC与LAAO无显著差异。IPTW调整后组间差异减弱且不再具有统计学意义。

复发性缺血性卒中或系统性栓塞发生率在LAAO组为7.5%，显著低于OAC组（28.6%）和APT组（25.1%）（p < 0.001）。复发性卒中患者入院时NIHSS评分在LAAO组较低（中位数3），低于OAC组（5）和APT组（10）（p = 0.004）。多变量分析中，OAC（调整后HR 2.886，p = 0.004）和APT（调整后HR 2.232，p = 0.036）均与复发性栓塞风险增加独立相关。IPTW调整Cox分析结果保持一致，Fine-Gray竞争风险分析亦证实OAC（SHR 3.578，p = 0.003）和APT（SHR 2.494，p = 0.040）的复发性栓塞风险均高于LAAO。

全因死亡率在LAAO组为6.6%、OAC组为12.6%、APT组为31.8%（p < 0.001）。LAAO与OAC组间无显著差异，但两组均显著低于APT组。多变量分析中，年龄（调整后HR 1.054）和肝功能异常（调整后HR 2.481）是死亡率的独立预测因子，治疗策略与全因死亡无显著关联。

大出血发生率在三组间无显著差异（LAAO 4.7%、OAC 6.3%、APT 9.9%，p = 0.156）。IPTW调整Cox分析和Fine-Gray竞争风险分析均未显示组间大出血风险存在显著差异。

外部验证队列

外部验证队列纳入570例患者（LAAO 112例、OAC 308例、APT 150例），中位随访4.32年。复合终点发生率LAAO组为19.6%、OAC组为30.2%、APT组为40.7%（p = 0.001）。IPTW调整后APT相比LAAO复合终点风险显著升高（HR 1.979，p = 0.024），OAC与LAAO无显著差异。复发性栓塞发生率LAAO组为4.5%、OAC组为14.3%、APT组为22.0%（p < 0.001），OAC（HR 3.141）和APT（HR 5.347）风险均显著高于LAAO。全因死亡率LAAO组为10.7%、OAC组为14.0%、APT组为24.0%（p = 0.005），APT相比LAAO风险显著升高（HR 2.391，p = 0.022）。大出血发生率三组间无显著差异。

四、讨论与结论

本研究首次在NVAF合并ASCVD及既往栓塞史的复杂人群中直接比较LAAO、OAC和APT三种二级预防策略。尽管IPTW调整后LAAO在主要复合终点上未显示显著优势，但其复发性栓塞风险低于OAC和APT，且大出血风险无显著差异。OAC组相对较高的复发率提示，对于合并ASCVD的患者，单纯抗凝可能不足，因为栓塞事件机制复杂，涉及心源性栓塞和动脉粥样硬化相关的原位血管闭塞。LAAO通过机械性排除左心耳这一主要血栓来源，为抗栓方案的降阶梯创造了条件，使临床医生能够更安全地使用抗血小板方案来管理ASCVD风险。APT组的较差结局提示，仅依赖抗血小板药物对此类高危人群的复发事件保护不足。

研究结论指出，在NVAF合并ASCVD及既往栓塞的高危患者中，LAAO可能是传统药物治疗的合理替代方案。尽管LAAO在复合终点上未显示优于OAC的显著优势，但其复发性缺血性卒中和系统性栓塞风险低于两种药物策略，且未观察到大出血显著增加。这些发现为这一复杂人群的个体化二级卒中预防策略提供了真实世界证据，未来需前瞻性随机对照试验进一步验证。

研究局限性包括：回顾性设计可能存在未测量的混杂因素；LAAO组部分患者接受同期导管消融可能独立影响卒中风险；抗栓治疗按初始策略分类，未能完全捕捉临时中断或剂量调整；LAAO组复发性卒中事件绝对数量较少，NIHSS评分差异需谨慎解读；未对OAC组内DOAC和华法林进行分层分析，也未基于特定ASCVD分布检验结局异质性。