《Addiction Neuroscience》：Methamphetamine-related behavioral and neural alterations in the tracking of reward availability
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使用甲基苯丙胺的人群与对照组相比，对激励物的评估方式不同，并会做出导致较少奖赏的选择。本研究旨在探究奖赏情境（reward context）及相应的神经激活对具有问题性甲基苯丙胺使用经历者（MA+，n=83）与未接触甲基苯丙胺的对照组（MA?，n=98）选择行
使用甲基苯丙胺的人群与对照组相比，对激励物的评估方式不同，并会做出导致较少奖赏的选择。本研究旨在探究奖赏情境（reward context）及相应的神经激活对具有问题性甲基苯丙胺使用经历者（MA+，n=83）与未接触甲基苯丙胺的对照组（MA?，n=98）选择行为的影响是否存在差异。研究在激励加工任务（Incentive Processing Task，IPT）期间采集功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）数据，该任务通过操纵金钱赢取与损失，形成奖赏丰裕或稀缺的时段。奖赏情境通过IPT中逐试次的金钱结果进行操作性定义，并采用奖赏可得性（即奖赏率，reward rate）的指数加权移动平均（exponentially-weighted moving average，EWMA）进行建模。行为结果表明，奖赏率影响两组被试的选择一致性（即是否重复选择），但无论奖赏率如何，损失对MA+被试选择的影響均极小。在脑层面，两组被试奖赏率的波动均与纹状体（striatum）及额顶网络（frontoparietal network）区域的血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent，BOLD）信号波动呈显著正相关。全脑及感兴趣区（region of interest，ROI）分析均未发现奖赏率神经追踪（neural tracking）的组间差异。然而，与MA?组不同，MA+被试背侧纹状体（dorsal striatum）及额顶网络区域内奖赏率的神经追踪并不能预测其选择一致性。总体而言，MA+被试先前损失影响的减弱可能使其选择策略较少依赖奖赏情境。这与MA+组神经追踪影响的减弱相一致，并进一步提示，对于使用甲基苯丙胺的人群，损失可能未能顺利整合进奖赏情境的工作记忆（working memory）表征之中。
一、研究背景与问题提出
使用甲基苯丙胺（methamphetamine）的人群在激励性任务中对激励物的评估方式异于对照人群，且倾向于做出获得较少奖赏的选择，这一现象可能与利用既往结果信息指导后续选择的能力存在更广泛缺陷有关（如情境敏感性价值评估，context-sensitive valuation）。个体对环境中所能获得奖赏的一般状态（即奖赏情境，reward context）所形成的知识，可作为参照用于评估当前选项并指导选择，例如在丰裕环境中倾向于利用（exploit）而非探索（explore）其他选项。然而，使用甲基苯丙胺者其选择行为或相关神经过程受奖赏情境影响的程度尚不清楚。
研究奖赏情境效应的一大挑战在于将其与强化学习（reinforcement learning）区分开来，而后者在使用甲基苯丙胺人群中已受损。既往一项计算研究提供了在IPT期间考察奖赏情境对选择行为及其神经过程影响的方法，同时可最小化偶然性学习（contingency learning）。IPT中被试进行二选一选择并获得反馈，但结果实则预先设定、被试选择无法改变结果，反馈数字随机生成以匹配预定结果，且结果被分块为奖赏丰裕或稀缺的时段。因此，被试可能察觉奖赏丰裕或稀缺的时段，但无法从预定结果中进行工具性学习。奖赏情境通过IPT中赢与输结果的波动进行操作性定义，并采用EWMA建模，即通过将当前试次结果与先前试次平均奖赏率相加，计算每一试次更新后的平均奖赏率，从而提供奖赏情境的连续维度。纹状体（striatum）对动态追踪环境中奖赏可得性具有重要作用：小鼠纹状体多巴胺水平可实时编码奖赏可得性并快速适应奖赏情境转换；人类伏隔核（nucleus accumbens）、尾状核（caudate）与壳核（putamen）的BOLD信号波动与IPT中奖赏率波动正相关。使用甲基苯丙胺者因纹状体结构与功能改变（如D2样受体密度下降），其有效追踪奖赏可得性变化的能力可能受损。此外，背外侧前额叶与顶叶等皮层区域可能与纹状体交互以追踪奖赏可得性，额顶区域可能在工作记忆中维持奖赏情境表征并依据纹状体信号加以更新，而甲基苯丙胺使用与额顶结构改变及工作记忆能力下降相关。但上述问题在使用甲基苯丙胺人群中均未获考察。
为此，研究人员纳入近期存在问题性甲基苯丙胺使用（MA+，即12个月内符合甲基苯丙胺使用障碍诊断和/或过去30天中至少20天使用）者与未接触甲基苯丙胺的对照（MA?），在fMRI下完成IPT，旨在（1）明确奖赏情境对使用甲基苯丙胺者选择行为的影响；（2）确定纹状体与额顶网络（FPN）内奖赏率波动的神经追踪是否与这些行为相关。研究假设：若使用甲基苯丙胺者难以形成和/或更新奖赏情境表征，则奖赏率（经EWMA）对MA+组选择一致性的影响应小于MA?组；在预设ROI中，MA+组纹状体与FPN的奖赏率神经追踪应弱于MA?组；并对比神经追踪对两组选择一致性行为的影响。
二、主要关键技术方法
研究为纵向研究的一部分，经University of Nebraska-Lincoln机构审查委员会批准。MA+组经社区抽样招募，MA?组经网络广告与本地研究登记库招募，共181人纳入分析（MA+ 83人，MA? 98人）。采用IPT（Delgado卡片猜测任务变体），被试猜测数字高于或低于5，结果预先设定并集中于28 s的多数赢或多数输区块（每区块8试次，共2个run）。影像采用Siemens 3-Tesla MAGNETOM Skyra采集，经fmriprep标准化流程预处理。分析方法包括：EWMA对奖赏率建模（平滑因子α≈0.22）；广义线性混合效应模型（generalized linear mixed-effect models）分析选择一致性；AFNI的3dDeconvolve构建神经EWMA模型；全脑组×EWMA分析（3dMVM，置换检验校正）；基于aseg图谱的纹状体ROI模型与基于Neurosynth“工作记忆”元分析及Yeo 7网络划分的FPN模型；中位数分割模型及非参数自助法（bootstrap）比较；并对19项组间及17项MA+组内协变量进行混杂检验。
三、研究结果
（一）行为模型组效应
广义线性混合效应行为模型显示，MA+组EWMA主效应呈趋势，MA?组显著。两组模型均存在EWMA与前一结果的显著交互（MA+ OR=1.99，MA? OR=1.98）；19项组间协变量均未改变其显著性。MA+组较MA?组在损失后更倾向于转换选择，且该效应仅见于损失之后。
（二）全脑分析
两组均于纹状体呈现显著全脑激活，未观察到组间体素水平全脑差异。
（三）纹状体奖赏追踪效应与模型
组间比较显示MA+组尾状核奖赏率追踪名义上低于MA?组（未校正p=.041，单尾），但未通过多重比较校正；伏隔核与壳核差异均不显著。广义线性混合效应纹状体模型中，MA+组各ROI追踪主效应均不显著，仅伏隔核模型显示追踪与前一结果的显著交互（OR=1.17）；MA?组所有纹状体模型均具显著追踪主效应及与前一结果的交互（伏隔核OR=1.29，尾状核OR=1.29，壳核OR=1.45）。仅MA+组伏隔核模型中全量表IQ使交互项降至不显著，但其本身并非显著预测因子。
（四）FPN奖赏追踪效应与模型
FPN区域奖赏追踪组间比较未见MA+组显著降低（t179=1.55，p=0.062，d=0.231）。广义线性混合效应FPN模型中，MA+组既无显著追踪主效应亦无交互（OR=1.52）；MA?组具显著主效应及与前一结果的交互，19项组间协变量均未改变其显著性。
四、讨论与结论
本研究考察了问题性甲基苯丙胺使用经历者与未接触者在奖赏情境对选择行为及神经反应影响上的差异。MA?被试在损失后更可能重复选择，且不受奖赏情境影响；MA+组损失后转换选择的相对概率更高，但仅升至约50%。尽管奖赏率与纹状体及FPN的BOLD波动显著正相关，全脑与ROI分析均未支持MA+组神经奖赏追踪下降的假设；然而纹状体各区及FPN的奖赏追踪可预测MA?组选择行为，MA+组仅伏隔核具此作用。
行为效应方面，奖赏率对选择一致性的影响受前一结果调制。MA?被试的选择受前一结果与当前奖赏情境是否一致的影响：在与情境不一致的结果后（如稀缺期赢），倾向于重复选择；与情境一致的结果影响较小。MA+组损失后转换倾向更高，但概率仅约50%，提示其选择既非由更广泛奖赏情境预测，也非有意探索策略，而反映对损失结果的一般性低敏感（hyposensitivity）。纹状体效应方面，组间未见纹状体追踪显著降低，但MA+组纹状体追踪对选择一致性的影响减弱；MA?组高追踪者损失后倾向重复选择，MA+组仅伏隔核追踪可预测行为且高追踪者损失后转换概率仅升至约50%。完好的神经追踪与行为上对损失的低敏感并存，提示二者解耦（decoupling），即追踪奖赏率波动的神经过程未被用于指导选择行为。FPN效应与纹状体模型类似，MA+组高追踪者损失后转换可能性更高但绝对概率约50%，提示FPN追踪亦可能与激励性选择行为解耦；纹状体与FPN可能通过信息门控过程协同，但该机制本研究未予证实。
未来方向与局限方面，激励性选择行为改变具临床意义，如损失预期时反应时较慢可预测兴奋剂使用障碍者6个月后复吸，更具利用性的行为与治疗后甲基苯丙胺使用减少相关；本研究发现损失对选择行为影响极小，或有助于优化 contingency management 与动机增强等行为疗法。全脑分析支持纹状体及部分FPN区域参与，但岛叶（仅MA?）出现而眶额皮层未出现，可能因多重比较校正后效力下降；对岛叶与OFC的ROI检验未见组间差异。渴求（craving）可能影响选择行为，但仅为推测。神经追踪完好却未被利用可能由奖赏预测误差过程改变解释，但本研究无法回答。局限包括：组间在多项精神科与神经心理学变量上存在差异，虽189项协变量检验未显示协变量优于显著交互项解释行为，但不能完全排除混杂；经质量保证排除的MA+者更可能多种药物尿检阳性；研究为关联性横断面设计，无法确定行为或神经改变是甲基苯丙胺使用的结果还是使用前即已存在。
结论部分译文：研究结果表明，问题性甲基苯丙胺使用经历者存在选择行为改变，其似乎由对损失的行为低敏感所驱动。与研究假设一致，奖赏情境对MA+被试选择一致性行为的影响减弱，这源于损失的有限影响。即使在伏隔核表现出高奖赏率神经追踪的MA+被试中，亦发现选择一致性的类似效应。背侧纹状体区域与FPN内奖赏率神经追踪的个体差异未发现与MA+被试选择一致性相关，尽管这些区域的奖赏率神经追踪可预测对照组的选择一致性。仍需研究以确定上述发现的机制并实现其临床潜力。然而，对损失的低敏感可能反映奖赏率神经表征与选择行为的解耦，进而导致较少利用奖赏情境指导后续选择。该解耦的可能机制是经奖赏预测误差与工作记忆对奖赏情境表征的更新受损，但尚需进一步研究检验。鉴于多种成瘾疗法依赖纠正工作记忆缺陷或利用激励促进戒断，目前已有途径探索其转化应用。
