NEAT1作为基因组组织主调控因子的再认识：超越Paraspeckles结构支架功能

《Non-Coding RNA》：Beyond Paraspeckles: Rethinking NEAT1 as Master Regulator of Genome Organization

NEAT1是最广泛研究的长非编码RNA（lncRNA）之一，传统上被认为是核内Paraspeckles（PSs）的结构支架；PSs系通过液–液相分离（LLPS）组装的无膜核体，可隔离RNA结合蛋白（RBPs）与编辑后转录本。在该框架下，NEAT1被认为主要通过将这些凝聚体中的关键基因调控因子捕获而间接调控基因表达。本文旨在综述不断积累的证据，这些证据将NEAT1从支架分子重新定位为一种具有活性且高度依赖于情境的染色质调控因子，其精细参与基因组监视与细胞稳态维持。NEAT1通过占据基因调控元件及DNA:RNA杂合体直接与染色质结合，招募表观遗传调控因子并与谱系特异性转录因子协同作用。本文进一步探讨这种调控性NEAT1活性在广谱肿瘤性与非肿瘤性疾病中的变化。所讨论的证据将NEAT1重新界定为转录机器中的衔接分子，其功能深受细胞刺激、相互作用伙伴以及各情境下可及的染色质靶点影响。这一概念转变不仅提出了新的机制性问题，也凸显了以NEAT1为治疗靶点的挑战。

引言部分指出，非编码RNA（ncRNAs）的发现革新了对基因表达调控的认识，这类分子可精细调节维持生理与病理过程的关键分子机制。ncRNAs被定义为翻译潜能低或无翻译潜能的转录本，占人类转录组的比例可高达98%，历史上被划分为结构性ncRNA与调控性ncRNA两大类。结构性ncRNA包括小核RNA（snRNAs）、小核仁RNA（snoRNAs）、转运RNA（tRNAs）和核糖体RNA（rRNAs）等转录后加工与蛋白质合成机器的主要组分；调控性ncRNA则是更为广泛且异质的转录本类别，主要参与细胞功能的稳态维持。依据200 nt的截断长度，ncRNAs进一步分为短ncRNA与长ncRNA（lncRNAs）。长期以来，lncRNAs多以其“非编码”属性被描述，这一误解主要源于其序列保守性差以及表达具有高度特异性、动态性和低丰度；相反，越来越多的研究证据支持lncRNAs是功能性大分子而非单纯的转录噪声副产物。其细胞定位常决定其功能。lncRNAs具有介导特定蛋白相互作用的离散结构域保守性，可作为引导分子将相互作用蛋白导向特定靶点，或作为支架在核区室中空间组织多种蛋白。与mRNA不同，lncRNAs常滞留于细胞核并与染色质相关联。NEAT1即为典型代表，最初以其在Paraspeckles（PSs）中隔离RNA结合蛋白（RBPs）并捕获编辑后mRNA的能力而被认识。除这一已被充分注释的功能外，不断积累的证据表明NEAT1的作用超越PSs内的结构枢纽，可直接影响染色质结构与功能。本文讨论NEAT1直接与染色质交互以影响基因组组织、转录和细胞稳态的机制，重点关注决定NEAT1作用位置与方式的分子决定因素、其招募的伙伴分子以及这些相互作用如何塑造其功能，从而将NEAT1重新界定为可适应的调控因子而非单纯的结构支架。

NEAT1生物发生、转录调控及其在PS组装中的作用部分首先阐述NEAT1的生物发生与转录激活。NEAT1是一种单外显子lncRNA，起源于人类染色体11q13上的多发性内分泌肿瘤（MEN）I型基因座，由RNA聚合酶II（RNAP II）转录为两种共享相同5′端的变体：较短的polyA化异构体NEAT1_1（3.7 kb）和较长的异构体NEAT1_2（22.7 kb），后者缺乏polyA尾，但其3′端具有三螺旋结构以保护转录本免受3′–5′外切核酸酶活性降解。NEAT1的转录激活由多种细胞应激驱动，包括DNA损伤与致癌性复制应激、病毒感染、缺氧及蛋白毒性。NEAT1转录受多种应激响应转录因子（TFs）高度协调：TP53在DNA损伤与复制应激下诱导NEAT1表达；HIF-2α在缺氧刺激下结合NEAT1启动子区HRE元件促进其转录；蛋白毒性应激下HSF1在细胞核内积聚并增强NEAT1转录。NEAT1激活还与先天免疫激活及炎症小体组装相关，驱动炎症相关结局；病原体或受损组织引发的炎症刺激下，NF-κB、STAT3与YY1等TFs触发NEAT1表达。除转录调控外，NEAT1丰度在转录后水平受到广泛调控，主要通过竞争性3′端加工途径决定异构体选择。TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）促进NEAT1基因座内近端多聚腺苷酸化位点的识别，有利于3′端切割产生短的polyA化NEAT1_1异构体，同时减少通读进入长的非polyA化NEAT1_2。相反，切割与多聚腺苷酸化特异因子6（CPSF6）、Nudix水解酶21（NUDT21/CFIm25）及异质核糖核蛋白K（hnRNPK）以偏向NEAT1_2生物发生的方式调节3′切割与多聚腺苷酸化。尽管两种异构体由共享启动子转录，其稳态表达却相互解耦：NEAT1_1在各组织中普遍表达，而NEAT1_2呈现明显的细胞与组织类型特异性；此外NEAT1_2在细胞应激下被选择性诱导，强化了两种异构体承担不同生物学功能的新认识。

在NEAT1于PSs组装中的作用方面，长异构体NEAT1_2被认为是PSs的必需结构支架，PSs为参与多种分子过程的无膜亚核细胞器。PSs的生物发生与NEAT1_2转录及该lncRNA依赖液–液相分离（LLPS）这一物理现象的结构能力严格耦合。CRISPR-Cas9缺失实验显示，NEAT1中央结构域（8至16.6 kb之间）包含模块化且功能冗余的亚结构域C1、C2和C3，作为多价对接位点招募Drosophila Behavior Human Splicing蛋白（DBHS）家族成员（包括NONO、SFPQ、PSPC1）以及含朊病毒样结构域（PLDs）的蛋白（如FUS和RBM14）。NONO二聚体的招募启动大规模蛋白寡聚化，驱动核糖核蛋白复合物凝聚为高度有序的相分离核–壳球形结构，其中NEAT1_2中间结构域形成致密核心，其5′与3′端形成外周壳层。已鉴定40余种Paraspeckle相关蛋白（PSPs），其中7种必需PSPs依其在PS生物发生中的顺序作用分为两类：1A类包括NONO、SFPQ、RBM14和hnRNP K，启动NEAT1_2–RNP复合物形成；1B类包括FUS、DAZAP1和hnRNP H3，参与成熟PSs的后续组装。PS的正确组装需要1A与1B类之间由SWI/SNF染色质重塑复合物介导的精确层级相互作用。PSs并非组成性表达，其丰度具有高度动态性和细胞类型及情境特异性。PSs的主要功能在于多层面上调控基因表达：可通过隔离已知TFs（如NONO）和转录调控因子（TRs，如RBM14）间接影响基因转录；在转录后层面主要通过A-to-I RNA编辑发挥作用，NONO/SFPQ异二聚体结合A-to-I编辑的转录本并将其滞留于核内，从而阻断翻译；PSs还影响前体mRNA剪接，部分通过隔离SFPQ等剪接因子实现，也可通过与SWI/SNF亚基ARID1B相互作用间接影响剪接，后者调控多个剪接相关基因。除剪接外，PSs还被报道通过调控pri-miRNA加工影响基因表达，该活性在很大程度上依赖NEAT1：其3′端含有类似pri-miRNA的发夹结构，这些假pri-miRNA元件促进Microprocessor复合物招募至PSs，而NEAT1上的二级结构为NONO和SFPQ提供结合平台，从而介导NONO-SFPQ异二聚体与Microprocessor组分（尤其是DGCR8亚基）之间的相互作用，增强Drosha-DGCR8介导的整体pri-miRNA加工。然而，Paraspeckles的主要功能在于DNA损伤应答（DDR），必需PSPs协调非同源末端连接（NHEJ）、同源重组（HR）、单链断裂（SSB）修复和碱基切除修复（BER）。PSs还参与细胞命运决定，其组装标志胚胎干细胞多能性丧失，并为成肌细胞向肌管分化所必需；此外还参与病毒感染应答。这些作用共同使Paraspeckles与正常细胞生理相关并可能成为疾病驱动因素。与长异构体NEAT1_2不同，短异构体NEAT1_1的功能仍不明确，主要由于与NEAT1_2共享相同5′区的序列重叠，给区分两种异构体各自作用带来严重技术挑战；此外NEAT1_1表达在细胞周期不同阶段高度动态多变，而NEAT1_2表达保持稳定。不同证据表明polyA化的NEAT1_1不参与核内PSs生成，其主要定位在PS位点之外，积聚于称为microspeckles的核质灶中，其功能与组成仍存争议；然而这一问题似有争议，其他研究提示短异构体可被招募至PSs内以支持其稳定性或功能。另一项近期有趣研究首次指出核内NEAT1_1具有去稳定TIRR/53BP1复合物的能力，该复合物在调控细胞DNA双链断裂（DSB）修复通路选择中发挥关键作用。

染色质结构、拓扑与表观遗传功能调控部分指出，尽管PSs传统上被视为居于染色质间空间的独立核体，但NEAT1动态且物理性地改变染色质架构、功能与表观遗传景观的发现带来了深刻的概念转变。NEAT1可直接与表观遗传复合物相互作用，既能以PS依赖方式、也能以PS非依赖方式结合染色质调控因子。在PS依赖方式下，NEAT1可通过介导PSs与cBAF型SWI/SNF复合物ARID1B蛋白之间的相互作用间接影响染色质景观；SWI/SNF已知广泛结合多个增强子与启动子区域，直接影响转录起始、延伸和RNA剪接。然而，将NEAT1与染色质生物学联系起来的多数证据支持不依赖PSs的机制，这些相互作用依NEAT1招募的染色质调控因子大致可分为抑制性与激活性功能。在转录抑制情境中，NEAT1可招募或隔离染色质修饰因子以改变局部染色质状态：在年龄相关疾病中，NEAT1与EHMT1/2复合物相互作用，促进c-Fos启动子上H3K9me2抑制性标记沉积，影响c-Fos转录并导致神经可塑性缺陷与年龄相关记忆损伤；在闭塞性血管疾病中，NEAT1将WDR5等关键染色质修饰因子从特定SM基因座隔离，导致平滑肌收缩基因表观遗传沉默，促进从收缩型向增殖型表型转换，与血管损伤相关；在胶质母细胞瘤中，NEAT1直接结合抑制因子EZH2，后者在Axin2、ICAT和GSK3B肿瘤抑制基因位点引入抑制性H3K27me3标记，导致WNT/β-catenin通路激活；在乳腺癌中，NEAT1可与BRD4和WDR5形成复合物，使该复合物处于低乙酰转移酶活性状态，影响靶基因表达。相反，NEAT1也可通过与染色质共激活因子相互作用并促进开放染色质状态来促进转录激活；其中最具代表性的例子是NEAT1与组蛋白乙酰转移酶p300之间的相互作用，已在多种生理与病理情境中被报道：NEAT1可将p300蛋白招募至GDNF基因启动子区，参与胰腺癌神经周围侵袭；在阿尔茨海默病中，NEAT1通过将组蛋白乙酰转移酶p300招募至FZD3启动子发挥保护功能，促进H3K27乙酰化并维持FZD3转录，支持微管稳定；近期NEAT1还被视为促心肌肥厚lncRNA，通过直接结合将共激活因子p300招募至GRK2基因启动子区，而GRK2是心肌肥厚的关键调控因子；在结直肠癌（CRC）细胞中，NEAT1敲低导致染色质可及性广泛改变，影响染色质重塑，尽管详细机制尚待阐明，高NEAT1表达水平导致ALDH1和c-MYC启动子区组蛋白乙酰化增加，增强干性相关基因表达，促进5-Fu耐药。

在NEAT1的染色质占据与三维基因组架构调控方面，越来越多的证据指向NEAT1直接结合染色质并通过高阶基因组组织调控基因组稳态的潜在作用，尽管其底层机制仍不完全清楚。West J.A.等人的开创性工作证明，在乳腺癌中NEAT1与MALAT1定位于离散基因组位置，且由于两种lncRNA半衰期短，这些相互作用的性质可能是瞬时的并由细胞刺激特异性驱动。两种lncRNA均优先结合活跃转录区域，虽可有共同结合位点，但基因组定位不同：NEAT1优先结合转录起始位点（TSS）和转录终止位点（TTS），而MALAT1在基因体和TTS最为富集。关键的是，NEAT1在染色质上的定位高度动态并对转录状态响应，通过破坏PTEFb/CDK9复合物抑制转录延伸可导致NEAT1在TSSs强烈富集。这些结果首次鉴定了NEAT1在靶基因位点的招募与转录延伸之间的动态耦合，提示NEAT1可能作为RNA聚合酶II（RNAP II）活性的转录响应性调控因子，参与复杂的调控反馈。与此模型一致，不断积累的证据表明NEAT1可被选择性招募至属于细胞类型特异性转录程序基因的调控区，与转录因子协同调节基因表达。ChIRP-seq实验揭示其物理系连于关键表皮分化基因启动子的H3K4me3标记处，与KLF4等关键表皮TFs协同作用；NEAT1-KLF4协同维持晚期上皮基因（包括ZNF750、EGR3、DLX5及结构桥粒组分DSC2、KLK5）的转录，使NEAT1成为表皮组织分层不可或缺的驱动因素。NEAT1在精神分裂症患者中下调，对NEAT1缺陷小鼠模型的转录组分析显示其缺失显著影响少突胶质细胞分化转录程序，伴随髓鞘相关基因表达的严重失调；与直接的染色质相关功能一致，经ChIRP-RNA-Seq纯化的NEAT相关染色质组分的转录组谱显示少突胶质细胞转录本在NEAT1结合区域富集，提示其可能参与支持少突胶质细胞分化的谱系特异性转录程序调控。NEAT1还通过调节作为R-loop的次级DNA:RNA杂合结构来控制转录，这些结构在转录过程中自然产生，多数在免疫球蛋白类别转换重组或线粒体DNA复制等细胞过程中发挥生理作用；然而若这些结构非程序化或持续存在，则可能变为病理性，导致转录–复制冲突（TRCs）、DNA损伤及基因组完整性与功能受损。在多发性骨髓瘤（MM）——一种以ncRNA景观深刻改变为特征的疾病——中，NEAT1物理锚定于主要定位于TSSs的R-loop结构；值得注意的是，尽管NEAT1与DNA:RNA杂合体的结合不依赖中介蛋白，但它可作为支架将调控蛋白Che-1连同SFPQ和NONO直接带至R-loops。具体而言，MM中NEAT1敲低实验表明NEAT1介导的Che-1招募是促进R-loop解析所必需的；NEAT1耗竭与DNA:RNA杂合体出现、RNA聚合酶II（RNAP II）停滞及干扰素应答基因异常激活强烈相关。这些发现首次将NEAT1鉴定为转录与共转录RNA加工的双重关键协调者。

NEAT1在病理生理学中的新现作用部分指出，上述机制为NEAT1为何牵涉多种病理状况提供了新视角。NEAT1表达由缺氧、蛋白毒性应激、损伤和炎症等特定细胞刺激诱导，但其功能后果在各情境中可能不同；其活性似取决于所表达的异构体、亚细胞定位，并深受广泛分子相互作用与环境线索影响。这些发现引发了对将NEAT1视为潜在诊断与预后生物标志物以及多种疾病中潜在可靶向脆弱点的兴趣。在癌症方面，NEAT1在多种癌症中持续失调并主要发挥促癌功能，其应激诱导的表达可能促进肿瘤细胞适应与存活，促成侵袭性疾病和不良临床结局。一项涵盖12项研究、3262例癌症患者的荟萃分析报告，高NEAT1表达与不同癌症中较差的生存相关；有趣的是，其中许多研究描述了NEAT1与肿瘤细胞适应不同方面的关联。如前所述，NEAT1通过与染色质和转录调控因子协同作用，参与调控增殖与侵袭相关的转录和表观遗传程序。NEAT1还牵涉代谢重编程，通过促进PGK1活性促进乳腺癌和胶质瘤的糖酵解活性。NEAT1上调还与化疗耐药相关：在非小细胞肺癌（NSCLC）和子宫内膜癌中，NEAT1分别通过维持AKT/mTOR信号和抑制凋亡相关蛋白及ABC转运蛋白表达促进紫杉醇耐药；在卵巢癌中，NEAT1与同源重组相关蛋白RAD51和FOXM1正相关，其耗竭使癌细胞对铂类化疗敏感，提示NEAT1可能通过促进HR介导的DNA修复参与铂类耐药。MM是NEAT1影响肿瘤生物学与疾病演变的相关例证，其中它正成为治疗耐药的潜在生物标志物。研究显示，与健康个体及无症状的MGUS和SMM状态相比，NEAT1表达在MM及疾病显性阶段显著更高；值得注意的是，尽管NEAT1不直接影响患者预后，它支持DDR、有丝分裂及未折叠蛋白反应（UPR）等关键适应程序。与其在R-loop稳态中的作用一致，MM中NEAT1耗竭导致DDR效应因子显著减少，这些因子既参与HR（RAD51B、RAD51D、CHK1、CHK2、RPA32和BRCA1），也参与NHEJ（DNA-PKcs），提示NEAT1帮助浆细胞（PCs）耐受高转录与复制相关应激。此外，研究显示NEAT1通过与AURKA合作并调控其变构调节因子TPX2支持MM的转录适应，从而影响有丝分裂转录程序，并为AURKA/NEAT1联合靶向策略提供依据。除这些细胞内在程序外，外泌体NEAT1通过EZH2/PBX1轴抑制NK细胞活性，促进MM免疫逃逸。结直肠癌（CRC）提供了NEAT1影响肿瘤生物学的又一重要例证，其表达近期被视为疾病不良临床结局的预后指标。除前述驱动5-Fu耐药的作用外，Li等人近期工作将NEAT1表达与CRC肿瘤免疫微环境重塑联系起来，拓宽了NEAT1在该疾病情境中的功能相关性。具体而言，CRC患者免疫浸润分析显示NEAT1表达与记忆T细胞亚群正相关，与细胞毒性和NK细胞群体负相关；虽然底层机制仍待阐明，这些观察提示NEAT1可能通过上调SIRT1重塑肿瘤微环境，SIRT1是一种在多个层面作用于染色质组织和转录的去乙酰化酶，并已被牵涉T细胞活化调控。在非癌症相关疾病方面，NEAT1的病理作用也已在非恶性疾病中得到充分记载。在肌萎缩侧索硬化（ALS）中，NEAT1_2表达在早期阶段于运动神经元中上调，而在疾病进展过程中逐渐降低；早期阶段NEAT1发挥神经保护作用，而后期TDP-43的丢失使NEAT1表达降低，从而促进与神经退行性变相关的病理性蛋白聚集体积累。NEAT1同样牵涉亨廷顿病，其中亨廷顿蛋白本身被鉴定为与NEAT1结合并定位于PSs内的RNA结合蛋白。除蛋白聚集性疾病外，NEAT1还牵涉神经元兴奋性调控，其失调与癫痫易感性增加相关；在此情境中，NEAT1与离子通道调控蛋白KCNAB2和KCNIP1相互作用，后者有助于限制神经元兴奋性并保护神经元免于过度活动；尽管这些相互作用的详细机制尚待阐明，NEAT1耗竭神经元的转录组谱显示神经元活动相关基因表达改变及细胞应激应答通路富集，进一步支持NEAT1在维持神经元稳态中的作用。此外，NEAT1是先天免疫与炎症的强效调节因子。在巨噬细胞中，炎症小体激活信号刺激后，NEAT1从PSs解离并转位至细胞质，与NLRP3、NLRC4和AIM2炎症小体相互作用以增强其组装，并伴随caspase-1加工激活、IL-1β产生和细胞焦亡。在Sj?gren综合征这一自身免疫性疾病中，NEAT1促进MAPK通路激活，表现为p38与ERK1/2磷酸化增加及相应活化。

NEAT1体内靶向的临床前策略部分指出，NEAT1维持肿瘤适应的多种机制推动了靶向手段的开发。迄今为止，在体内环境中敲低染色质相关lncRNA最有效的模式是反义寡核苷酸（ASOs）。历经骨架与糖化学修饰的代际演进——硫代磷酸酯连接（第一代）、2′-O-甲氧乙基取代（第二代）以及约束性乙基或锁核酸（LNA）修饰（第2.5代）——逐步改善了核酸酶抗性与靶标亲和力。在机制上，ASOs可通过两种不同模式发挥作用：LNA-gapmer ASOs包含中央DNA结构域及两侧化学修饰翼；中央DNA结构域与靶标形成RNA:DNA双链，招募RNAseH1切割新生转录本，而翼区赋予更高稳定性；空间位阻型ASOs则遮蔽功能序列以破坏RNA–蛋白和RNA–RNA相互作用，而不诱导转录本降解。研究已在MM临床前模型中证明了gapmer ASOs（尤其是LNA-gapmers）针对lncRNA NEAT1和MALAT1的概念验证；针对NEAT1和MALAT1的LNA-gapmers以“裸”序列经全身注射递送，可在体内MM模型中稳健降低这些转录本，损害骨髓瘤细胞增殖与活力；将NEAT1抑制与蛋白酶体抑制剂等MM金标准疗法联合可强烈抑制MM细胞生长。然而，限制该方法应用的主要缺陷是晚期肝毒性与肾毒性的发生，这限制了治疗窗。更新的非编码转录本靶向策略依赖核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTACs），即结合RNA结合模块与RNAse L激活结构域的小分子，可实现选择性异构体靶向。RIBOTACs的关键优势在于其极性性质，有利于通过被动扩散或主动转运实现细胞摄取，同时其化学结构可便捷修饰以增强在靶活性。此类策略正日益扩展至靶向长期被视为“不可成药”的靶点，包括功能失调的ncRNAs。RIBOTAC策略应用于lncRNA的一个有趣例子是生成一种新分子，选择性结合端粒lncRNA TERRA的G-四链体结构，允许招募RNAse L触发其降解，损害替代性端粒延长（ALT）癌细胞中的端粒功能。总体而言，此类新方法能否被调适以满足体内染色质相关lncRNA的特异性与递送要求仍有待确定，但勾勒出有前景的方向。

结论部分回顾，自发现以来NEAT1几乎仅被视为核内PSs的结构支架，该框架隐含的概念是其可通过将这些凝聚体内的关键调控因子捕获而间接调控基因表达。如今越来越多证据提示NEAT1功能超越这些核体的组织，直接与染色质结合，参与表观遗传标记的沉积与去除，与调控元件及DNA:RNA杂合体结合，结合TFs，并在转录与RNA加工过程中促进基因组完整性维持。重要的是，这些活性表现出显著的语境依赖性。纯粹的架构性作用预期会在不同生物学语境中产生一致的表型结果；相反，NEAT1可依细胞与基因组景观发挥分歧性功能——在一种情境中作为致癌驱动因子，在另一种情境中作为保护因素；在某些位点介导表观遗传沉默，在另一些位点介导转录激活——这在严格的架构性解释下几乎难以成立。因此，NEAT1现被视为一种衔接分子，其活性由特定细胞状态下可用的相互作用伙伴与可及的染色质靶点决定。随着对NEAT1基因调控功能认识的扩展，若干根本性问题仍待解决：第一，大量文献仍将NEAT1称为单一转录本，尽管越来越多归因于该基因座的调控功能可能是异构体特异性的；两种异构体间广泛的序列重叠阻碍了其功能解析，使该问题悬而未决更久。第二涉及其基因组结合特异性：尽管NEAT1响应不同细胞刺激在特定基因座积聚并与多个蛋白伙伴相互作用，这种语境依赖性招募的底层机制仍知之甚少；迄今尚未定义序列基序，且NEAT1二级结构有限的种间保守性也不支持其招募特异性完全由序列或结构特征决定；相反，不断积累的证据提示NEAT1招募与局部转录活性及染色质状态密切相关，其与基因组位点的关联与转录延伸状态及RNAP II持续合成能力耦合。鉴于NEAT1在特定情境中控制基因表达的多效性，其在染色质靶位点的招募与蛋白结合能力不太可能依赖单一决定因素；相反，其靶标特异性可能源于局部转录环境、染色质特征以及特定分子相互作用因子（包括RNA结合蛋白和与DNA杂合体相关因子）可得性之间的功能性互作。第三个有待阐明的方面是NEAT1究竟只是响应转录变化被招募至染色质，还是能主动参与建立和维持精确的拓扑状态。从转化视角看，已投入大量努力开发lncRNA靶向策略，并在体内病理模型中开展尝试；然而，NEAT1本身的性质及其协调多个基因调控网络的能力提出了重要挑战：能否在保留基本细胞功能的同时对NEAT1进行治疗性靶向。因此，仍需进一步研究明确NEAT1靶向的后果，并开发可安全转化为治疗应用的新策略。