《Neurology International》：Estimated Effect of Early Neurological Deterioration on Mortality and Poor Functional Outcome After Intracerebral Hemorrhage: A Causal Inference Analysis
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背景：脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）后的早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）与不良预后相关，但其对死亡和残疾的独立贡献（超越基线严重程度）尚不明确。研
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背景：脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）后的早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）与不良预后相关，但其对死亡和残疾的独立贡献（超越基线严重程度）尚不明确。研究人员采用因果推断方法，估计了END对3个月结局的影响以及预防END的人群层面效应。方法：研究人员对2014–2023年间在某综合卒中中心就诊、症状发作12小时内入院的连续急性ICH患者进行了回顾性分析。END定义为24小时内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分增加≥4分或格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）评分下降≥2分。采用多变量逻辑回归识别END的基线预测因素。使用G计算（G-computation）、逆概率加权（inverse probability weighting, IPW）和靶向最大似然估计（targeted maximum likelihood estimation, TMLE；主要方法）估计END对3个月死亡率和不良功能结局率（改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）4–6分）的平均处理效应（average treatment effect, ATE），并调整基线严重程度和临床混杂因素。基于TMLE的反事实分析估计了预防END的人群层面影响。结果：在690例患者（中位年龄71岁[四分位距：60–81]；女性308例[44.6%]）中，273例（39.6%）发生END。各估计器结果一致显示，END使3个月死亡率的绝对风险增加23.1%–23.9%，不良功能结局增加20.2%–22.8%，对幸存者残疾无显著影响。反事实分析预测，预防END可将死亡率从31.6%降至21.3%（人群归因分数为32.5%），不良功能结局从56.8%降至48.8%（人群归因分数为14.2%）。结论：在该单中心队列中，END与显著更高的3个月死亡率和不良功能结局相关，且独立于已测量的基线严重程度和其他临床混杂因素。若该关联具有因果性，则END是早期干预的潜在靶点，也是ICH试验候选的早期疗效终点；预防END是否能改善结局需前瞻性评估。
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一、研究背景与研究目的
自发性脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）占全球所有卒中的28.8%，尽管发病率低于缺血性卒中，但其导致的卒中相关死亡人数与之相当，造成的伤残调整生命年负担甚至略高。早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）——通常定义为发病24小时内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分增加≥4分或格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）评分下降≥2分——影响7.5%–41%的ICH患者。END与显著更差的功能结局、更大的长期残疾和更高的死亡率 consistently 相关，因此识别并最终预防END是急性ICH管理的核心目标之一。
既往研究已识别出高龄、入院NIHSS评分更高、血肿体积更大、脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、血肿扩大、白细胞计数升高和高血糖等END预测因素。然而，一个关键的知识缺口在于：ICH后的死亡和残疾中有多少比例可归因于END本身，而非基线出血严重程度及同时 predispose 患者发生END和不良结局的危险因素。这一区分具有重要临床意义：若END仅是严重出血的标志物，预测其具有预后价值但治疗意义有限；反之，若END因果性地导致不良结局，则预防END可成为有意义的治疗靶点，并可作为ICH试验的候选早期终点。本研究正是针对这一知识缺口，采用互补的因果推断方法，在调整基线严重程度和其他混杂因素后，估计END对3个月死亡率和不良功能结局的归因比例，并通过E值评估估计值对未测量混杂的稳健性。
二、研究设计与关键方法
研究人员利用耶鲁急性脑损伤纵向研究（Yale Longitudinal Study of Acute Brain Injury）队列，纳入2014年8月至2023年10月期间在某综合卒中中心就诊的连续急性ICH患者，入选标准为症状发作或最后已知正常后12小时内入院，且有足够信息确定END状态和3个月改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分。最终纳入690例患者，中位年龄71岁，女性占44.6%，273例（39.6%）发生END。
研究采用多种互补的因果推断方法估计END对3个月结局的平均处理效应（average treatment effect, ATE）和处理组平均处理效应（average treatment effect among the treated, ATT），包括：G计算（基于结局回归模型）、逆概率加权（inverse probability weighting, IPW）、倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）以及靶向最大似然估计（targeted maximum likelihood estimation, TMLE，作为主要估计器）。TMLE采用SuperLearner集成算法（包含主项逻辑回归、弹性网络正则化回归和广义加性模型），具有双重稳健性。所有估计器均调整相同的基线协变量集：年龄、入院NIHSS和GCS评分、血糖、白细胞计数、抗凝药使用、基线血肿体积、出血部位（脑叶、基底节、幕下）及IVH。研究人员还通过E值分析评估未测量混杂的稳健性，并进行了多项敏感性分析（包括额外调整性别、合并症、收缩压、INR、血小板计数，以及在随访CT亚组中调整血肿扩大等）。
三、研究结果
3.1 患者特征：690例患者中，273例（39.6%）发生END。3个月时31.6%死亡，25.2%严重残疾（mRS 4–5），56.8%不良功能结局（mRS 4–6）。576例有随访CT的患者中，血肿扩大发生率为28.5%，END组显著高于非END组（40.7% vs 21.1%，p < 0.001）。
3.2 END多变量预测模型：多变量逻辑回归显示，高龄（p = 0.005）、入院NIHSS评分更高（p = 0.012）、血肿体积更大（p < 0.001）和IVH（p < 0.001）与END独立相关。抗凝药使用在单变量分析中与END相关，但调整后不再显著（OR = 1.29；95% CI = 0.85–1.98；p = 0.236）。模型交叉验证AUC为0.72。
3.3 END对3个月结局的因果效应：三种ATE估计器一致显示，END使3个月死亡率的绝对风险增加23.1%–23.9%，不良功能结局增加20.2%–22.8%，对幸存者残疾（mRS 4–5）无显著影响（?3.7%至?1.1%）。主要TMLE估计的ATE为：死亡率23.9%（95% CI = 17.1–30.8%），不良结局20.2%（13.8–26.7%），幸存者残疾?3.7%（?10.7至3.3%）。ATT估计值与之相似。全七级mRS分布分析显示，预防END带来的10.3%死亡率绝对降低被重新分配至所有非致命mRS级别（0–5），各单项增加0.5%–4.1%。
3.4 协变量重叠与平衡：倾向性评分在END组为0.07–0.96，非END组为0.04–0.93，重叠充分。加权后所有协变量绝对标准化均差（ASMD）< 0.06，匹配后均≤0.15。将队列限制在倾向性评分0.1–0.9范围内（n = 672）后，ATE估计值相似。
3.5 预防END的人群层面获益：基于TMLE主要估计，预防所有患者END预计可将死亡率从31.6%降至21.3%（绝对风险降低10.3%，相对风险降低32.5%），即每预防3.9次END可避免1例死亡；不良功能结局从56.8%降至48.8%（绝对风险降低8.1%，相对风险降低14.2%），即每预防4.9次END可避免1例不良结局。
3.6 未测量混杂敏感性分析：死亡率因果风险比为2.12（95% CI = 1.69–2.66），未测量混杂因素需同时与END和死亡率存在≥3.67的风险比关联才能完全解释该效应；不良结局风险比为1.41（1.27–1.58），E值为2.18。
3.7 协变量敏感性分析：额外调整性别、合并症、收缩压、INR和血小板计数后，ATE估计值基本不变。在随访CT亚组中，额外调整血肿扩大后，END对死亡率的效应从22.0%降至18.9%，对不良结局从20.5%降至17.1%。完整案例分析结果一致。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，END是连接基线危险因素（如血肿体积、IVH、凝血功能障碍）与不良结局的复杂通路的一部分。研究将基线因素作为混杂因素处理，从而估计END超越基线风险因素的效应。血肿扩大可能先于END或与之伴随发生，调整后END的效应有所降低但仍显著，表明END捕捉了超越血肿生长本身的早期脑损伤后果。END是血肿扩大、脑室内扩展、血肿周围水肿等多重过程在ICH后最初数小时内恶化的临床表现，其中许多因素具有潜在可干预性，支持优先开展针对这些过程的早期干预（如及时逆转抗凝、滴定式血压管理、血糖控制和IVH的早期识别与处理）。研究结果支持将END或其预防作为急性ICH试验中有临床意义的早期终点。
研究局限性包括：回顾性单中心设计、END从常规诊疗记录回顾性判定而非方案化固定间隔检查、缺乏病前功能状态和详细合并症负担等数据、早期治疗限制可能影响死亡率估计、16.5%患者无随访CT、预防END的反事实具有假设性。
研究结论：在大型单中心急性ICH队列中，若观察到的关联具有因果性，则在调整已测量的基线疾病严重程度和其他危险因素后，预防24小时内END可避免3个月时32.5%的死亡和14.2%的不良功能结局。这些发现支持将END作为早期干预的潜在靶点和早期疗效终点进行评估。预防END的干预措施是否能改善长期结局仍需前瞻性验证。现有神经功能恶化评分预测急性END的性能有限，进一步凸显了开发更准确、高灵敏度的风险分层工具以在该关键治疗窗口内实现及时干预的必要性。
