成功血管内取栓术后辅助动脉内溶栓治疗急性缺血性卒中：系统评价、荟萃分析与试验序贯分析

《Neurology International》：Adjunctive Intra-Arterial Thrombolysis After Successful Endovascular Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Trial Sequential Analysis

　　

背景：成功血管内取栓术并不总能给急性缺血性卒中患者带来最佳的神经功能恢复，这可能是因为大血管再通并不能完全恢复远端或微血管灌注。辅助动脉内溶栓（intra-arterial thrombolysis，IAT）已成为取栓术后增强再灌注的潜在策略，但其有效性与安全性仍不明确。方法：研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，纳入比较急性缺血性卒中成功血管内再灌注后辅助动脉内溶栓与标准治疗或安慰剂的随机对照试验。研究人员检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Embase数据库，检索时间从建库至2026年8月。荟萃分析采用Review Manager（RevMan 5.4）软件进行。结局包括极佳功能结局（改良Rankin量表[modified Rankin Scale，mRS] 0–1）、功能独立（mRS 0–2）、死亡率、Barthel指数、EuroQol五维（EQ-5D）评分、颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）、症状性ICH及全身性出血。按溶栓药物和循环区域进行了亚组分析。探索性试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）在特定假设下评估了选定结局的累积证据。结果：共9项试验纳入2810例患者。与对照组相比，辅助动脉内溶栓提高了90天极佳功能结局的可能性（风险比[risk ratio，RR] 1.23，95%置信区间[confidence interval，CI] 1.13–1.35；p < 0.00001），统计学异质性较低（I2 = 17%）。TSA在指定假设下支持该发现，所需信息量（required information size，RIS）为1321例患者，已超过该数值。功能独立无显著差异（RR 1.03，95% CI 0.96–1.10）；其TSA仍不确切，2805例患者仅占所需信息量34,407例的8.2%。死亡率（RR 1.05，95% CI 0.90–1.23）、症状性ICH（RR 1.19，95% CI 0.83–1.71）及全身性出血均无显著差异；这些发现不能排除具有临床意义的重要危害。任何ICH在IAT组更为常见（RR 1.17，95% CI 1.03–1.32；p = 0.02），但TSA结果不确切。EQ-5D评分无显著差异。亚组结果为探索性。结论：成功取栓术后辅助IAT与90天极佳功能恢复的可能性更高相关。TSA在所述假设下支持这一获益，但并未确立未来证据不可能改变该估计值。IAT与任何ICH的轻度增加相关，但TSA未予确认。功能独立和症状性出血的证据仍不确切，非显著性的安全性比较不应被解释为等效。未来试验应评估疗效、患者选择、药物与剂量、循环区域以及充分把握度的安全性结局。

1. 1.
   引言
   大血管闭塞所致急性缺血性卒中尽管在再灌注治疗方面取得重大进展，仍是导致死亡和长期残疾的主要原因。基于早期随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）和汇总分析的结果，血管内取栓术已成为符合条件的大血管闭塞患者的标准治疗，这些研究证实其与单纯药物治疗相比可显著改善功能结局。然而，成功的血管造影再通并不总是意味着组织水平的完全再灌注或无残疾的极佳功能结局。毛细血管再灌注不完整、残余微血管阻塞、远端栓塞和再灌注损伤可能是即使技术成功的取栓术后神经功能恢复受限的因素。大血管再通与临床恢复之间的这一差距为取栓术后干预提供了强有力的生物学依据。动脉内溶栓（intra-arterial thrombolysis，IAT）即是此类干预之一，它是现代取栓术之前急性缺血性卒中的历史性治疗方法。既往如PROACT II等试验显示了有前景的结果。随着支架取栓和抽吸再灌注在急性卒中中的应用，其使用有所减少，但近期对取栓术后使用低剂量动脉内纤溶药物以靶向远端分支微循环血栓的兴趣正在增加。这一策略尤为可取，因为许多患者虽达到扩展脑梗死溶栓分级（expanded Thrombolysis in Cerebral Infarction，eTICI）2b/3级再灌注，但神经功能结局仍差。在2b期CHOICE试验发表后，相关兴趣重新兴起，该试验提示取栓术后动脉内给予阿替普酶可提高极佳恢复率，且症状性颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）无明显增加。此后，针对前循环和后循环卒中患者，又开展了关于附加动脉内阿替普酶、替奈普酶和尿激酶的进一步RCTs。既往发表的荟萃分析在纳入标准、观察性证据与随机证据的纳入、溶栓药物、治疗时机和结局方面存在差异。即使是近期仅纳入RCT的综述，也早于2026年CHOICE-2和IAT-TOP报告，使得这一扩大的随机证据对极佳恢复、常规功能独立和出血风险的影响仍不确定。本综述将早期随机综合扩展至9项试验，纳入前循环和后循环卒中，并整合了生活质量结局、出血严重程度、GRADE评估和探索性试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）。主要目的是估计成功取栓术后辅助IAT是否能改善90天极佳功能结局（改良Rankin量表[modified Rankin Scale，mRS] 0–1）。次要目的是评估功能独立、死亡率、生活质量和出血，并探索溶栓药物和循环区域的效应差异。
2. 2.
   方法
   2.1 研究设计与报告
   研究人员按照PRISMA 2020声明和Cochrane干预系统评价手册进行了荟萃分析。该系统评价未在公共注册库中前瞻性注册。完整的PRISMA 2020清单随投稿另行提供，研究选择流程图见图1。
   2.2 纳入标准
   纳入评估成功血管内再灌注后急性缺血性卒中成年患者的RCTs，随机分配至辅助动脉内溶栓或对照组（安慰剂或仅标准治疗）。纳入干预为成功再灌注后动脉内给予阿替普酶、替奈普酶或尿激酶。纳入前循环和后循环卒中试验。至少需可提取一项预设疗效或安全性结局。排除非随机研究、单臂研究、重复报告、人群或干预不适当以及无法提取数据的研究。
   2.3 信息来源与检索策略
   系统检索PubMed、Scopus、Web of Science和Embase四个电子数据库，时间从建库至2026年8月。检索词结合受控词汇和自由文本关键词，涵盖急性缺血性卒中、取栓术、血管内治疗、动脉内溶栓、阿替普酶和替奈普酶。同时筛查相关综述和合格文章的参考文献列表。为最大化敏感性，检索有意结合宽泛术语，包括缩写（如AIS、MT、EVT、TNK）以及不限于动脉内途径的溶栓术语。该策略检索到大量与辅助动脉内溶栓无关的记录，在标题和摘要筛选中排除。
   2.4 研究选择
   去重后由两名研究者进行标题和摘要筛选，随后对可能符合条件的研究进行全文评估。分歧通过讨论和必要时咨询第三名评审者解决。全文审查后的排除原因被明确记录。
   2.5 数据提取
   两名评审者使用标准化表格独立提取研究层面数据。变量包括研究设计、各治疗组样本量、溶栓药物与剂量、血管区域、治疗入选时间窗、血管造影随访、年龄、性别、血管危险因素、NIHSS评分、ASPECTS评分及疗效和安全性结局。对于多臂DATE试验，两个随机2a期替奈普酶组在总体IAT比较中合并，共享对照组计一次；非随机剂量递增阶段未纳入。
   2.6 结局定义
   主要疗效终点为90天极佳功能结局，定义为mRS 0–1。次要疗效终点为功能独立（mRS 0–2）、90天全因死亡（mRS = 6）、90天Barthel指数95–100分及90天EQ-5D评分。安全性终点为任何ICH、症状性ICH及试验报告的按轻度、中度或重度分类的全身性出血。出血定义和确定窗口采用来源试验所用标准；早期ICH评估包括24、36和48小时窗口。在使用GUSTO分类的试验中，重度出血可能包括颅内或致命性出血以及引起血流动力学损害的出血，因此不应被解释为仅指颅外出血。
   2.7 偏倚风险与证据确定性
   使用Cochrane偏倚风险工具2（RoB 2）评估偏倚风险，涵盖五个领域。开放标签治疗本身不被视为偏倚证据；分配隐藏、治疗偏离、随机化后排除和结局评估设盲被分别考虑。每个合并结局的确定性使用GRADE评估，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。降级决定为结局特异性；有利的TSA结果不会自动提高GRADE确定性。
   2.8 统计分析
   荟萃分析使用Review Manager（RevMan 5.4）进行。二分类结局计算合并风险比（risk ratios，RRs）及95%置信区间（confidence intervals，CIs）；连续结局计算合并均数差（mean differences，MDs）及95% CIs。使用Cochran's Q检验估计和确定合并数据的统计异质性，并以I²统计量量化。二分类结局采用Mantel–Haenszel固定效应模型合并，随机效应（DerSimonian–Laird）模型作为敏感性分析。EQ-5D采用逆方差法随机效应模型合并。预设亚组分析仅在每个亚组至少有两项试验时进行。TSA使用TSA软件0.9.5.10 Beta版进行，基于双侧α为0.05、检验效能80%、对照和干预事件率及合并分析中观察到的相对风险变化，以及基于模型方差的异质性校正（diversity，D²）估计所需信息量（required information size，RIS）。使用O'Brien–Fleming α消耗函数构建获益和危害的α消耗边界，使用O'Brien–Fleming β消耗函数构建无效边界。TSA应用于三个结局：极佳功能结局（mRS 0–1）、功能独立（mRS 0–2）和任何早期颅内出血。症状性ICH和全身性出血因事件稀疏未纳入该探索性TSA集合，生活质量结局因报告可用数据的试验较少未纳入，死亡率亦未纳入该选定TSA集合。
3. 3.
   结果
   共从四个数据库识别27,637条记录，去除13,597条重复后剩余14,040条进行标题和摘要筛选。其中13,979条被排除，61篇报告进入全文评估。52篇报告被排除，原因包括非随机试验、干预不当或人群不符合。9项试验纳入系统评价和荟萃分析，共2810例参与者；2805例纳入主要mRS 0–1分析，因不同结局的分析人群不同。
   3.1 纳入研究基线及概况
   四项试验评估阿替普酶0.225 mg/kg，四项评估替奈普酶0.0313–0.125 mg/kg，一项评估尿激酶100,000国际单位。仅纳入DATE随机2a期剂量组。七项试验涉及前循环闭塞，两项涉及后循环闭塞。入选时间一般延长至发病或最后已知正常后24小时，而ANGEL-TNK在4.5–24小时窗口招募。IAT在血管造影确认再灌注后给予。再灌注入选标准从eTICI 2b50–3到POST-TNK和POST-UK中更严格的eTICI 2c–3不等。试验在既往静脉溶栓、合并抗血小板治疗和随访影像方面也存在差异。大多数试验以90天mRS 0–1为主要疗效终点，而IAT-TOP使用mRS 0–2。
   3.2 质量评估与证据确定性
   七项试验的主要功能结局结果被评为低总体偏倚风险。CHOICE-2和DATE被评为存在一些担忧。极佳功能结局（mRS 0–1）的确定性评为中等，因偏倚风险降一级。功能独立和Barthel指数评为低，因研究局限性和不精确性。EQ-5D证据评为低。死亡率、症状性ICH和轻度全身性出血为中等确定性估计。任何ICH评为中等。中度和重度全身性出血为低确定性。发表偏倚在每结局少于十项试验时无法可靠排除。
   3.3 结局
   3.3.1 极佳功能结局：90天mRS 0–1
   全部9项试验共2805例患者显示IAT组极佳功能结局率显著高于对照组（RR 1.23；95% CI 1.13–1.35；p < 0.00001），异质性低至中等且无统计学意义（I² = 17%；p = 0.29）。
   3.3.2 功能独立：90天mRS 0–2
   9项试验报告功能独立，IAT与对照无差异（RR 1.03；95% CI 0.96–1.10；p = 0.41），无异质性（I² = 0%；p = 0.97）。
   3.3.3 死亡率：90天内任何死亡（mRS = 6）
   90天死亡率两组间无统计学差异（RR 1.05；95% CI 0.90–1.23；p = 0.53），异质性不显著（I² = 13%；p = 0.33）。
   3.3.4 Barthel指数95–100分功能独立
   四项试验共1000例参与者显示无差异（RR 1.05，95% CI 0.93–1.18；p = 0.44），异质性可忽略（I² = 0%；p = 0.52）。
   3.3.5 健康相关生活质量：90天平均EQ-5D评分
   八项试验纳入合并EQ-5D分析（1230例IAT和1190例对照）。EQ-5D评分组间无显著差异（MD 0.02，95% CI ?0.01至0.05；p = 0.31），无异质性。
   3.3.6 安全性：任何早期颅内出血
   9项试验贡献早期ICH数据，任何ICH在IAT组显著更常见（RR 1.17，95% CI 1.03–1.32；p = 0.02；I² = 0%）。
   3.3.7 症状性早期颅内出血
   9项试验贡献症状性ICH数据，合并差异无统计学意义（RR 1.19，95% CI 0.83–1.71；p = 0.35；I² = 0%），但置信区间不能排除症状性出血的实质性相对增加。
   3.3.8 安全性：全身性出血
   试验报告的全身性出血按严重程度在四项试验中合并。轻度出血RR 1.12（95% CI 0.86–1.47；p = 0.39），中度出血RR 0.34（95% CI 0.09–1.32；p = 0.12），重度出血RR 1.16（95% CI 0.98–1.37；p = 0.09）。均无显著性，但具有临床意义的重要危害仍有可能。
   3.4 试验序贯分析
   3.4.1 mRS 0–1的TSA
   累积Z曲线穿越获益的试验序贯监测边界，累积样本超过RIS 1321例。这支持mRS 0–1发现在指定假设下的结论，而非证明该估计值不会随进一步证据改变。
   3.4.2 mRS 0–2的TSA
   累积Z曲线未穿越监测边界或无效边界。累积样本2805例仅占RIS 34,407的8.2%。证据对指定的2.82%相对风险增加而言仍不确切。
   3.4.3 任何早期ICH的TSA
   累积Z曲线穿越危害的常规显著性边界，但仍在试验序贯监测边界之内，累积样本2810例（占RIS 3841的73.2%）未达到RIS。常规显著性增加可能反映随机误差，证据对指定的出血风险增加仍不确切。
   3.5 亚组分析
   3.5.1 按溶栓药物亚组
   替奈普酶亚组mRS 0–1显示IAT显著获益（RR 1.22，95% CI 1.06–1.41；p = 0.006），阿替普酶亚组亦显示显著获益（RR 1.30，95% CI 1.14–1.49；p = 0.0001），但后者存在中度异质性（I² = 43%）。亚组差异检验不显著（p = 0.53）。mRS 0–2在任一药物亚组均无显著效应。死亡率在任一亚组均无显著差异。EQ-5D在任一亚组均无显著差异。任何ICH在替奈普酶亚组显著增加（RR 1.22，95% CI 1.01–1.47；p = 0.03），阿替普酶亚组不显著，亚组差异无统计学意义。
   3.5.2 按循环区域亚组
   前循环亚组mRS 0–1支持IAT（RR 1.26，95% CI 1.15–1.38；p < 0.00001），后循环亚组不显著（RR 1.08，95% CI 0.84–1.39；p = 0.54），亚组差异检验不显著（p = 0.27）。mRS 0–2在任一循环区域均无显著差异。死亡率在任一循环区域均无显著差异。前循环亚组任何ICH为临界性增加（RR 1.14，95% CI 1.00–1.30；p = 0.05），后循环亚组无显著差异。
4. 4.
   讨论
   在9项RCTs共2810例参与者中，成功取栓术后辅助IAT提高了90天极佳功能恢复（mRS 0–1）的可能性。功能独立、死亡率、Barthel指数、症状性ICH和全身性出血的差异无统计学意义。生活质量分析为中性。TSA在所述假设下支持主要疗效发现，但mRS 0–2和任何ICH仍不确切。亚组分析为探索性，未确立某一药物或循环区域的优越性。可能的机制是取栓术后纤溶改善血管造影再通未完全捕获的远端或微血管再灌注。该假设未被本汇总数据分析直接检验。mRS 0–2的非显著性结果不应被解释为无获益，因为TSA仍不确切。安全性亦需谨慎：任何ICH在IAT组更常见，尽管TSA未确认；症状性ICH的置信区间允许实质性相对风险增加。尽管合并死亡率无显著性，CHOICE-2报告阿替普酶组90天死亡率较高，值得进一步评估而非一般性声称安全性已确立。本荟萃分析结果在很大程度上支持既往系统评价，同时通过纳入近期随机数据提供了更当前和更精确的分析。既往综述在纳入标准、观察性与随机证据比例、取栓期间或术后溶栓药物使用、评估的药物类型和主要结局变量方面存在显著差异。本综述通过纳入2026年CHOICE-2和IAT-TOP报告，并整合功能结局、生活质量、出血严重程度、GRADE评估和探索性TSA，扩展了早期仅RCT的综合分析。临床上，辅助IAT仍是取栓术后优化再灌注的潜在策略。当前发现不证明无差别使用或确立基于远端栓塞、灌注影像、溶栓药物或血管区域的验证性选择规则。决策应考虑试验特定人群、再灌注阈值、剂量、既往静脉溶栓和出血风险。有利的mRS 0–1估计必须与任何ICH增加及症状性出血和死亡率的不确定性相权衡。优势包括限于随机比较、纳入近期前循环和后循环试验，以及同时评估疗效和危害。局限性包括临床异质性、开放标签护理和随机化后排除、若干次要和安全性结局报告试验少或事件稀疏、出血定义和评估窗口差异、EQ-5D中位数转换的近似性、发表偏倚无法排除、缺乏前瞻性公开注册，以及TSA使用数据来源的事件率和目标效应使其解释依赖于假设。
5. 5.
   结论
   成功取栓术后辅助动脉内溶栓与90天极佳功能恢复（mRS 0–1）改善相关。TSA在指定假设下支持该发现，GRADE确定性在考虑研究局限性后为中等。功能独立（mRS 0–2）在TSA中仍不确切，2805例参与者仅占RIS 34,407的8.2%，未穿越监测或无效边界。任何ICH在IAT组轻度增加，尽管TSA未确认；死亡率、症状性ICH和全身性出血的非显著性比较不能确立安全性或等效性，具有临床意义的重要危害仍有可能。未来试验应评估疗效的大小和一致性、最佳药物和剂量、患者选择、后循环适用性以及充分把握度的安全性结局。主要疗效信号应在这些未解决问题的背景下解释，而非作为停止确证性研究的理由。个体患者数据分析可能有助于检验治疗效应变异，但当前试验层面亚组发现未确立首选药物或验证性患者选择策略。