慢性阻塞性肺疾病与炎症性肠病的免疫学分类：TH1与TH22优势型自身免疫性疾病

《Current Issues in Molecular Biology》：Classification of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Inflammatory Bowel Disease: TH1- and TH22-Dominant Autoimmune Disorders

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和炎症性肠病（IBD）是异质性炎症性疾病。COPD可分为肺气肿和慢性支气管炎，而IBD可分为克罗恩病（Crohn’s disease）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）。研究人员假设COPD与IBD一样，也是一种自身免疫性疾病。然而，这些疾病的详细免疫发病机制尚不清楚。在本综述中，研究人员总结了将自身免疫与这些疾病联系起来的实验、流行病学和临床证据。肺气肿和克罗恩病被认为是TH1优势型自身免疫性疾病，而慢性支气管炎和溃疡性结肠炎被认为是TH22优势型自身免疫性疾病。更详细地了解这些疾病的免疫发病机制可能有助于制定更好的疾病控制策略。

慢性阻塞性肺疾病与炎症性肠病的免疫学再分类：TH1与TH22优势型自身免疫性疾病研究进展

一、研究背景与科学问题

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和炎症性肠病（IBD）均为可导致严重发病率和死亡率的慢性炎症性疾病，各包含若干亚型。COPD包括肺气肿和慢性支气管炎，IBD的典型亚型包括克罗恩病（Crohn’s disease）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）。肺气肿以终末肺泡腔的破坏和扩张为特征，慢性支气管炎以支气管及其分支的慢性炎症改变为特征；溃疡性结肠炎病理上与结肠微脓肿相关，克罗恩病则与肉芽肿性改变相关。尽管COPD和IBD均为炎症性疾病，但其不同亚型可能涉及不同的免疫相关致病机制，因此可能需要不同的免疫调节药物。然而，这些疾病的详细免疫发病机制尚不清楚，这构成了开展本研究的主要科学问题。

研究人员提出假设：COPD与IBD一样，也包含自身免疫性疾病。呼吸道和胃肠道均为黏膜器官，共同起源于内胚层，均富含免疫细胞且暴露于环境因素，并通过肠-肺轴相互影响。具体而言，肺气肿和克罗恩病是TH1优势型自身免疫性疾病，慢性支气管炎和溃疡性结肠炎是TH22优势型自身免疫性疾病。

二、主要研究结论与意义

研究人员提出了一套宿主免疫通路框架，将免疫反应分为可清除性免疫反应和可耐受性免疫反应两大类。可清除性免疫反应由滤泡辅助性T细胞（Tfh）启动，通过白细胞介素-21（IL-21）促进B细胞主要产生IgG抗体，可细分为TH1、TH2、TH22和THαβ四种类型。可耐受性免疫反应由调节性T细胞（Treg）启动，通过TGF-β介导促进抗体类别转换至IgA，包括TH1样、TH9、TH17和TH3四种类型。

基于这一框架，研究人员综合实验、流行病学和临床证据，提出以下核心分类：肺气肿和克罗恩病为TH1优势型自身免疫性疾病，其关键效应细胞为巨噬细胞和CD8 T细胞，核心细胞因子为干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-12（IL-12），靶向细胞内微生物；慢性支气管炎和溃疡性结肠炎为TH22优势型自身免疫性疾病，其关键效应细胞为中性粒细胞，核心细胞因子为白细胞介素-22（IL-22）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），靶向细胞外微生物。

这一分类框架的意义在于：为COPD和IBD的精准治疗提供免疫学依据，支持开发针对不同免疫通路的靶向干预策略，并可能提高这些疾病的诊断准确性。

三、主要技术方法

本综述研究主要采用文献综述方法，系统整合了以下来源的证据：实验动物模型研究（包括小鼠COPD模型和IBD模型中的致病性T细胞和IgG自身抗体转移实验、自身抗原诱导疾病实验）；临床研究数据（包括COPD和IBD患者样本中的细胞因子、免疫细胞亚群、免疫球蛋白和自身抗体检测）；流行病学证据（包括COPD与其他自身免疫性疾病的共病关联）；临床试验结果分析（包括抗IL-12/IL-23单克隆抗体、抗TNF-α制剂、抗IL-17制剂等生物制剂在COPD和IBD中的疗效数据）；以及免疫学机制研究（包括Toll样受体（TLR）多态性、转录因子表达、细胞死亡通路等分子层面的证据）。

四、研究结果

4.1 肺气肿是TH1优势型自身免疫性疾病

通过分析肺气肿病变中的免疫细胞浸润特征、细胞因子表达谱和动物模型研究，发现巨噬细胞在肺气肿病变中大量聚集，是TH1免疫反应的主要效应细胞。IFN-γ作为TH1核心细胞因子在肺气肿发病中起关键作用，IL-18和IL-12等TH1相关细胞因子也可诱导肺气肿。α1-抗胰蛋白酶缺乏与遗传性肺气肿相关，可抑制香烟烟雾刺激的巨噬细胞产生TNF-α和MMP-12。弹性蛋白相关的TH1自身免疫在肺气肿病理生理中起重要作用。I型固有淋巴样细胞（ILC1）在COPD中过度表达，而II型固有淋巴样细胞（ILC2）在COPD中减少。TH1免疫的主要抗体IgG3在COPD患者血清中升高。TH1免疫的关键趋化因子受体CCR5和CCR1在COPD患者单核细胞或巨噬细胞中增强，CCR5缺陷或抑制可减轻小鼠模型的肺气肿。与TH1免疫相关的细胞死亡通路包括铁死亡和焦亡，均在肺气肿发病中发挥作用。TLR9等可触发TH1免疫通路的Toll样受体突变与COPD易感性相关。胞内细菌感染如结核分枝杆菌和肺炎衣原体感染与肺气肿相关。

4.2 慢性支气管炎是TH22优势型自身免疫性疾病

通过分析慢性支气管炎患者的痰液、支气管肺泡灌洗液和肺组织样本，发现中性粒细胞浸润是慢性支气管炎的主要特征，中性粒细胞通过NETosis产生脓性痰液。IL-22作为TH22通路的中心细胞因子，在人类COPD和烟雾诱导的实验小鼠模型中均上调，可加重短期香烟烟雾暴露诱导的气道炎症。TH22免疫反应的重要转录因子STAT1和STAT3在COPD患者肺组织中过度表达，IL-6/STAT3轴与COPD发病相关。芳香烃受体（AhR）作为TH22免疫的另一关键介质参与COPD病理。TH22相关促炎细胞因子包括IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α在COPD患者痰液中升高。TLR4、TLR2和TLR5等触发TH22免疫的Toll样受体的多态性与COPD发病相关。细胞外细菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌可引起慢性支气管炎的感染性加重。与TH22免疫相关的细胞死亡通路包括坏死性凋亡和NETosis，在COPD中均过度表达。NCR阴性III型固有淋巴样细胞（ILC3）在COPD患者肺中高频存在。

4.3 克罗恩病是TH1优势型自身免疫性疾病

通过分析克罗恩病患者的肠道组织样本和临床试验数据，发现克罗恩病的肉芽肿性改变与TH1免疫反应中巨噬细胞聚集相关。克罗恩病患者肠道中IFN-γ自发释放，IL-12由肠道固有层单核细胞表达并主动释放。IL-12拮抗剂可消除小鼠克罗恩病模型中的病理损伤。I型固有淋巴样细胞（ILC1）在克罗恩病炎症肠道中过度表达。IL-18在克罗恩病结肠黏膜中过度表达，但在溃疡性结肠炎中不表达，IL-18/IFN-γ轴与克罗恩病发病相关。IL-23通过其IL-12B亚基触发TH1免疫反应，IL-12B表达与克罗恩病相关。T-bet是介导TH1免疫反应的关键转录因子，表达T-bet的B细胞与克罗恩病活动性正相关。巨噬细胞凋亡减少与克罗恩病发病相关。焦亡和铁死亡等TH1相关细胞死亡通路均与克罗恩病相关。临床试验显示，抗IL-17制剂如司库奇尤单抗（secukinumab）和布罗达单抗（brodalumab）不仅未改善克罗恩病，反而加重症状；而抗IL-12/IL-23单克隆抗体乌司奴单抗（ustekinumab）在克罗恩病临床试验中取得有效结果，支持TH1免疫是克罗恩病的主要免疫通路。

4.4 溃疡性结肠炎是TH22优势型自身免疫性疾病

通过分析溃疡性结肠炎患者的肠道组织样本和临床试验数据，发现溃疡性结肠炎的微脓肿特征与TH22免疫反应中中性粒细胞聚集相关。IL-22作为TH22免疫的中心细胞因子在溃疡性结肠炎发病中起重要作用，IL-22/REG/STAT3轴参与溃疡性结肠炎。TNF-α、IL-1和IL-6等TH22促炎细胞因子在溃疡性结肠炎病理生理中发挥关键作用。TNF-α阻断剂如阿达木单抗（adalimumab）、英夫利昔单抗（infliximab）和戈利木单抗（golimumab）均可有效诱导和维持溃疡性结肠炎患者的临床应答和缓解。IL-23 p19亚基在溃疡性结肠炎中表达，IL-23可促进溃疡性结肠炎患者外周血和固有层中的TH22免疫反应。IL-23R+ III型固有淋巴样细胞（ILC3）通过IL-22依赖机制诱导结肠炎。NETosis和坏死性凋亡等TH22相关细胞死亡通路均与溃疡性结肠炎发病相关。临床试验显示，抗IL-12/IL-23单克隆抗体乌司奴单抗（ustekinumab）以及抗IL-23单克隆抗体古塞奇尤单抗（guselkumab）和米吉珠单抗（mirikizumab）对溃疡性结肠炎有效。IL-17抑制剂司库奇尤单抗（secukinumab）可能加重溃疡性结肠炎疾病活动，可能因为TH17免疫是可清除性TH22免疫的可耐受对应物。

五、讨论与结论

5.1 讨论总结

TH1和TH22免疫是截然不同的宿主免疫通路，分别针对胞内和胞外微生物。然而，这些疾病可能存在混合或重叠的免疫表型。宿主免疫通路是动态的：如果肺气肿或克罗恩病患者遭受胞外微生物感染，可触发TH22免疫反应；如果慢性支气管炎或溃疡性结肠炎患者遭受胞内微生物感染，可触发TH1免疫反应。急性感染加重可因不同病原体激活不同免疫通路而改变免疫标志物。基于免疫分类的治疗框架提示：IFN-γ抑制剂可能用于治疗肺气肿和克罗恩病，TNF-α抑制剂可能用于控制溃疡性结肠炎和慢性支气管炎。IFN-γ阻断已在克罗恩病临床试验中测试，但尚未在肺气肿中测试。TNF-α阻断已证实对溃疡性结肠炎有效，但IL-1阻断无效，可能因为TH22相关细胞因子具有冗余性。IL-22作为TH22通路的中心细胞因子，尚未在慢性支气管炎临床试验中作为靶点。COPD临床试验中TNF-α和IL-1阻断未显示优于皮质类固醇治疗，部分原因可能是COPD包含TH1优势型肺气肿和TH22优势型慢性支气管炎的异质性。

5.2 研究结论

更清晰地了解COPD和IBD的免疫通路可能有助于制定不同的治疗策略来预防或控制这些疾病。肺气肿和克罗恩病属于TH1免疫通路，因此可考虑使用白细胞介素-12和干扰素-γ抑制剂进行治疗。慢性支气管炎和溃疡性结肠炎属于TH22免疫通路，因此可考虑使用TNF-α、白细胞介素-1或白细胞介素-22抑制剂进行治疗。这种方法可能提高治疗效果。免疫分类也可能支持这些疾病的诊断：肺气肿和克罗恩病中TH1相关细胞因子应升高，而慢性支气管炎和溃疡性结肠炎中TH22相关细胞因子应升高。这些信息可能进一步提高诊断准确性，并支持未来解决这些自身免疫性疾病的努力。