溃疡性结肠炎中的白细胞介素网络：致病机制、情境依赖性功能与治疗机遇

《Current Issues in Molecular Biology》：Interleukin Networks in Ulcerative Colitis: Pathogenic Mechanisms, Context-Dependent Functions, and Therapeutic Opportunities

　　

摘要专业翻译 溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种慢性复发性炎症性肠病，以黏膜免疫失调、上皮屏障功能障碍及持续性肠道炎症为特征。白细胞介素（interleukin, IL）是上皮细胞、固有免疫细胞与适应性淋巴细胞之间通讯的核心介质，因此对肠道炎症的启动、进展与消退具有关键性影响。然而，白细胞介素在UC中的效应高度异质，可因细胞来源、疾病阶段、组织 compartment 及局部炎症环境的不同而变化。本综述总结了关键白细胞介素在UC发病机制与治疗开发中作用的最新证据。促炎细胞因子，包括IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23及IL-13，通过炎症小体激活、JAK/STAT与NF-κB信号通路、Th1/Th17细胞应答、白细胞募集及上皮屏障功能破坏等机制促进炎症放大。相比之下，IL-10与IL-37通常通过限制炎症信号、支持调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）与巨噬细胞功能以及促进黏膜稳态而发挥免疫调节作用。其他白细胞介素，包括IL-17、IL-18、IL-22、IL-33及IL-36，则表现出情境依赖性活性，既可加剧炎症，亦可促进上皮修复与组织保护。值得注意的是，靶向IL-12/23轴的干预已显示出显著的临床疗效，而针对其他白细胞介素通路的干预仍处于研究阶段或结果不一。白细胞介素靶向疗法的临床开发进一步受到疾病异质性、通路冗余、治疗时机及安全性考量的影响。深入理解白细胞介素网络及其与肠道屏障、微生物群及免疫细胞群体之间的相互作用，有望促进预测性生物标志物的识别以及更具精准性、阶段特异性的UC治疗策略的开发。

论文主体内容总结

1. 引言

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）的主要亚型，以结肠黏膜慢性复发性炎症、肠道上皮屏障功能受损及黏膜免疫稳态失调为特征。UC的发病涉及遗传易感性、环境暴露、肠道微生物失调、上皮屏障功能障碍及异常免疫应答之间的复杂相互作用。黏膜屏障破坏可增加固有层免疫细胞与腔内微生物及其产物的接触，促进免疫激活与炎症介质释放。药理学治疗仍是UC管理的核心，治疗选择依据疾病严重程度、病变范围、治疗史及治疗目标而定，常用药物包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、糖皮质激素、免疫调节剂、生物制剂及小分子药物。在达标治疗（treat-to-target, T2T）框架下，临床缓解与内镜下改善或愈合是重要治疗目标。白细胞介素（interleukins, ILs）是介导固有免疫细胞、适应性免疫群体与肠道上皮细胞之间通讯的多样化细胞因子群，其功能可分为炎症相关、免疫调节或情境依赖性介质。白细胞介素通路之间的失调与串扰是UC免疫网络的重要组成。

2. 促炎性白细胞介素：驱动炎症放大并促进UC进展

2.1. IL-1

白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1）主要由活化的巨噬细胞和单核细胞产生，其家族成员包括IL-1α、IL-1β、IL-1受体（IL-1R）及IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）。IL-1β需经炎症小体介导的激活、蛋白水解成熟及分泌过程，是IL-1家族中最重要的促炎效应分子。人源研究报道UC患者炎症结肠黏膜中IL-1β表达升高，且黏膜IL-1β升高与糖皮质激素抵抗相关。IL-1β的产生和分泌受NLRP3炎症小体密切调控，UC患者肠道黏膜中γδT17细胞显著增加并伴随NLRP3/IL-1β信号通路激活。巨噬细胞糖原代谢产生的UDP-葡萄糖（UDPG）可通过P2Y14受体促进炎症小体组装及IL-1β释放。孟德尔随机化分析提供了IL-1家族成员参与UC易感性的遗传学证据。尽管多项临床前研究探索了靶向NLRP3/IL-1β轴的干预策略，但NLRP3抑制剂selnoflast的随机安慰剂对照Ib期研究未显示一致的临床改善，提示机制上合理的靶点未必能转化为临床获益。

2.2. IL-6

白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）是一种多效性促炎细胞因子，通过膜结合IL-6受体（mIL-6R）或可溶性IL-6受体（sIL-6R）发挥作用，其信号传导可分为经典信号、反式信号及反式呈递三种模式。IL-6反式信号被认为是促进肠道炎症的主要机制，可促进白细胞募集、增加血管通透性并维持慢性炎症反应。在UC进展中，肠道固有层T细胞和巨噬细胞显著上调IL-6表达。IL-6通过STAT3/Bcl-2通路增强炎症病灶内T细胞存活，并诱导基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达导致紧密连接蛋白降解，损害肠道屏障完整性。IL-6与转化生长因子-β（TGF-β）协同促进初始CD4⁺ T细胞向Th17细胞分化，同时抑制调节性T细胞（Treg）介导的免疫调节，造成Th17/Treg失衡。人源观察性研究将血清IL-6升高与UC活动性及炎症指标相关联。Olamkicept作为首个用于临床的IL-6反式信号抑制剂，是一种可溶性gp130-Fc融合蛋白（sgp130Fc），随机双盲安慰剂对照试验显示其可显著改善中重度活动性UC患者的临床应答率、临床缓解率及黏膜愈合率。

2.3. IL-12/IL-23

白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-23（IL-23）属于IL-12细胞因子家族，主要由活化的单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞产生。IL-12由p35和p40亚基组成，主要通过IL-12受体（IL-12R）信号促进Th1细胞分化，增强干扰素-γ（IFN-γ）产生。IL-23由p19和p40亚基组成，主要通过IL-23受体（IL-23R）/IL-12Rβ1复合体激活下游JAK2、TYK2及p38 MAPK、PI3K/AKT和NF-κB等多条信号通路，维持并放大致病性Th17应答，抑制Treg介导的免疫调节。与IL-12相比，IL-23维持慢性炎症反应的能力更强，被认为是UC进展中持续性肠道炎症的更主要驱动因素。靶向IL-12/23通路已从第一代p40阻断发展为第二代IL-23p19特异性抑制。乌司奴单抗（ustekinumab, UST）是首个获批用于中重度UC和克罗恩病的靶向IL-12和IL-23共享p40亚基的单克隆抗体。第二代IL-23p19抑制剂包括mirikizumab、risankizumab和guselkumab，在UC中均显示出增强且持续的疗效。LUCENT-1和LUCENT-2试验证实了mirikizumab在诱导和维持期的显著疗效，长期扩展研究显示持续临床缓解和无激素缓解。QUASAR诱导和维持研究证实guselkumab在中重度UC中具有明确的诱导和维持疗效。INSPIRE和COMMAND两项3期随机安慰剂对照试验为risankizumab提供了关键证据。美国胃肠病学会（AGA）活体临床实践指南推荐ustekinumab、risankizumab和guselkumab，并建议mirikizumab用于中重度UC成人患者。

2.4. IL-13

白细胞介素-13（interleukin-13, IL-13）主要由Th2细胞、自然杀伤T（NKT）细胞、2型固有淋巴样细胞（ILC2s）及部分粒细胞群体产生。在UC中，CD1d限制性非经典NKT细胞应答与IL-13产生密切相关。IL-13被认为通过影响上皮紧密连接稳定性、凋亡及修复参与黏膜损伤。人源研究将IL-13相关特征与疾病特征及治疗结局相关联，IL13RA2表达和循环IL-13水平与抗TNF治疗或golimumab应答相关。尽管实验研究强调了IL-13在UC中的致病重要性，但靶向IL-13的临床试验结果令人失望。Anrukinzumab和tralokinumab是人源化抗IL-13单克隆抗体，II期随机双盲安慰剂对照试验显示anrukinzumab未显著改善活动性UC患者的临床应答、临床缓解或黏膜愈合率；tralokinumab在中重度UC患者中的随机对照试验也未能达到主要终点。

3. 抗炎性白细胞介素：维持免疫稳态并抑制UC进展

3.1. IL-10

白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）是一种重要的免疫调节细胞因子，由巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞等固有及适应性免疫细胞产生。IL-10与其受体复合体（IL-10Rα和IL-10Rβ）结合后激活JAK1/TYK2-STAT3信号通路。IL-10通过修饰抗原提呈细胞功能、减弱TLR-MyD88相关炎症信号、减少IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子产生以及支持肠道黏膜中调节性巨噬细胞功能来限制过度免疫激活。IRF4可直接促进IL-10转录并驱动M2样巨噬细胞极化。约氏乳杆菌通过TLR1/2-STAT3通路促进CD206⁺巨噬细胞扩增并增强IL-10分泌。IL-10还通过抑制ISG15表达和增强自噬活性直接促进上皮屏障完整性的维持和恢复。人源研究中IL-10水平与疾病状态之间的关联不一致，IL-10浓度本身可能无法可靠反映其净生物学效应。重组人IL-10的全身给药受限于血浆半衰期短及发热、贫血等不良反应。针对炎症组织靶向的融合分子GFT-IL10M和E146A突变体等实验策略仍处于临床前阶段。

3.2. IL-37

白细胞介素-37（interleukin-37, IL-37）属于IL-1家族的免疫抑制性细胞因子，在NK细胞、B细胞、T细胞和巨噬细胞等多种免疫细胞群体中表达。IL-37的生物学功能与其受体IL-1受体样5（IL-1R5）和IL-1受体8（IL-1R8）密切相关。UC患者不同T细胞亚群中IL-37及其受体表达模式异常，体外研究显示IL-37维持调节性T细胞（Tregs）中FOXP3的表达和抑制功能。IL-37在UC中通常表现出保护性免疫调节特性，但其表达谱高度依赖情境：多项研究报道活动性UC患者炎症肠黏膜中IL-37表达升高而循环IL-37水平降低，但另有病例对照研究显示UC患者血清IL-37水平显著高于健康对照且与疾病严重程度正相关。实验性结肠炎模型显示IL-37b基因转移可增强间充质基质细胞治疗的疗效，人IL-37转基因小鼠在SPF和常规饲养条件下对DSS诱导结肠炎的反应不同，抗生素治疗和粪菌移植进一步提示肠道微生物群可修饰IL-37相关效应。目前缺乏大型随机对照试验确立IL-37导向干预在UC中的疗效和安全性。

4. 双向调节性白细胞介素：对UC进展的情境依赖性效应

4.1. IL-17

白细胞介素-17（interleukin-17, IL-17）家族包含IL-17A至IL-17F六个成员，主要由Th17细胞、γδ T细胞和3型固有淋巴样细胞（ILC3s）产生。UC患者肠道IL-17表达普遍升高，但其与临床疾病活动评分的相关性有限。实验性结肠炎研究提示IL-17A和IL-17F参与炎症放大，IL-17信号可激活NF-κB和MAPK通路并促进炎症介质产生。微生物代谢物包括短链脂肪酸和次级胆汁酸可影响Th17分化和IL-17产生。部分IL-17家族成员参与黏膜防御：IL-17相关应答可促进抗菌肽产生，IL-17C信号可增强上皮紧密连接表达，IL-17E（IL-25）可抑制部分Th1/Th17应答。临床方面，ixekizumab、secukinumab和brodalumab等IL-17靶向药物在其他免疫介导疾病中显示出疗效，但病例报告和药物警戒分析对IL-17抑制期间新发或加重IBD提出担忧。来自其他适应症的证据不支持将IL-17阻断作为UC的治疗方法。

4.2. IL-18

白细胞介素-18（interleukin-18, IL-18）属于IL-1细胞因子家族，由巨噬细胞、树突状细胞及肠道上皮细胞产生。遗传分析将基因预测的较高IL-18水平与UC易感性增加相关联，人源组织研究在炎症肠黏膜中鉴定出成熟IL-18增加。实验研究表明IL-18可通过诱导IFN-γ、TNF-α等炎症介质放大肠道炎症，在DSS和DNBS诱导的结肠炎模型中抑制IL-18信号可减轻炎症。然而IL-18也参与肠道免疫稳态维持，其功能高度依赖细胞来源和局部微环境：浸润性肠道CD4⁺ T细胞上调IL-18Rα表达，IL-18通过诱导TCR非依赖性IFN-γ和IL-17产生促进T细胞效应功能；而上皮细胞来源的IL-18可直接作用于IL-18R1⁺ CD4⁺ T细胞抑制Th17分化并增强Treg抑制功能相关分子表达。在严重极早发型IBD（VEOIBD）儿童中，中和性抗IL-18单克隆抗体GSK1070806治疗实现持续临床缓解，但该观察不应直接外推至更广泛的UC人群。

4.3. IL-22

白细胞介素-22（interleukin-22, IL-22）由CD4⁺和CD8⁺ T细胞、γδ T细胞、自然杀伤（NK）细胞及固有淋巴样细胞（ILCs）等多种免疫细胞群体产生。IL-22受体主要表达于非造血细胞，尤其是肠道上皮细胞。在急性DSS诱导结肠炎模型中，外源性IL-22与疾病活动度和组织学损伤减轻相关。患者组织、实验性结肠炎和人结肠类器官研究将IL-22-REG3A轴与上皮增殖和伤口修复相关联。微生物群-色氨酸代谢-芳香烃受体（AhR）通路是IL-22产生的上游调节因子。然而IL-22并非普遍有益：器官样和转录组研究显示IL-22可激活STAT3依赖性CXCR2相关中性粒细胞趋化因子表达，促进中性粒细胞募集至结肠组织。UC患者中IL-22相关转录特征与中性粒细胞浸润相关，且在对ustekinumab治疗无应答的个体中特别富集。II期随机研究中IL-22激动剂efmarodocokin alfa尽管显示剂量依赖性药效学标志物变化，但未显示出优于安慰剂的显著临床获益，试验因无效提前终止。

4.4. IL-33

白细胞介素-33（interleukin-33, IL-33）属于IL-1细胞因子家族，兼具细胞因子和损伤相关分子模式（DAMP）双重功能，在生理和炎症状态下高表达于内皮细胞和上皮细胞。IL-33主要通过与其特异性受体ST2结合调节固有和适应性免疫应答。ST2主要存在膜结合型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）两种异构体，sST2作为诱饵受体竞争性结合IL-33并负向调节IL-33/ST2信号。IL-33在IBD中的生物学作用存在争议且具有情境和疾病阶段依赖性。实验证据显示IL-33通过多种机制促进免疫调节：IL-33增强TGF-β依赖性Foxp3⁺ Treg扩增并以Foxp3依赖性方式改善TNBS诱导的结肠炎；IL-33诱导耐受性肥大细胞和M2巨噬细胞产生；IL-33促进杯状细胞分化和黏液分泌，维持上皮屏障功能；IL-33还增强B细胞IgA产生，参与肠道微生物群稳态和黏膜免疫平衡。此外IL-33可能参与IBD相关结直肠癌（colitis-associated colorectal cancer, CAC）的发展。目前尚无IL-33/ST2靶向治疗被确立为UC的治疗方法。

4.5. IL-36

白细胞介素-36（interleukin-36, IL-36）是IL-1细胞因子超家族中较新鉴定的成员，包括IL-36Ra、IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-38。IL-36α、IL-36β和IL-36γ作为IL-36受体（IL-36R）激动剂，而IL-36Ra和IL-38作为天然拮抗剂。与其他IL-1家族成员类似，IL-36细胞因子通常以低活性前体蛋白分泌，需经特异性蛋白酶N端切割激活。IBD患者和实验性结肠炎模型的炎症肠组织中观察到IL-36α和IL-36γ表达增加。实验证据总体上支持IL-36信号在特定情境中的促炎作用：IL-36R缺陷或通路抑制在多种结肠炎模型中减轻肠道炎症。IL-36信号与Treg活性降低、Th9和Th17应答改变、中性粒细胞调节及促纤维化介质产生相关。然而IL-36信号在特定条件下也可通过促进黏膜修复发挥保护作用：肠上皮细胞来源的IL-36γ可结合CD11b⁺CD103⁺树突状细胞上的IL-36R，激活IL-23/IL-22/抗菌肽（AMP）通路促进损伤后黏膜愈合。临床方面，spesolimab是首个FDA批准的人源化抗IL-36R单克隆抗体，早期II期研究中总体耐受性良好，但未达到预设疗效终点。

5. UC中的白细胞介素相互作用与多细胞调控网络

UC中白细胞介素的效应受细胞因子信号通路、肠道上皮细胞、免疫细胞群体及肠道微生物群之间相互作用的塑造。NLRP3炎症小体/IL-1β通路激活与γδT17细胞增加相关联，将固有炎症感知与IL-17相关免疫应答联系起来。IL-6通过STAT3等下游通路参与炎症调控，并与TGF-β协同促进Th17分化而削弱Treg介导的免疫调节。IL-12/IL-23轴进一步连接抗原提呈细胞与效应淋巴细胞。IL-10和IL-37可限制炎症通路，但其调节效应在炎症持续或组织损伤已发展时可能不足以恢复免疫稳态。IL-13相关应答参与上皮紧密连接改变、凋亡和黏膜修复受损。IL-18的净效应不能仅从其总体表达水平推断，上皮来源与系统性IL-18对T细胞分化可能发挥不同调节作用。IL-22直接作用于非造血细胞参与上皮再生和屏障维持，但在特定UC群体中也可诱导中性粒细胞趋化因子表达。IL-33/ST2信号参与Treg相关免疫调节、巨噬细胞功能、杯状细胞分化及IgA相关黏膜防御。IL-36信号可促进上皮细胞炎症介质产生，但上皮来源的IL-36γ可通过IL-36R相关树突状细胞应答激活IL-23/IL-22/抗菌肽通路参与损伤后修复。肠道微生物群既参与这一细胞因子网络又可能受其变化影响：微生物代谢物可影响Th17分化和IL-17产生，微生物-色氨酸代谢-AhR轴与IL-22相关应答相关联，而细胞因子介导的上皮防御和炎症变化又可能反过来影响黏膜微生物生态系统。UC中的白细胞介素共同构成一个涉及炎症放大、免疫调节、上皮防御和组织重塑的相互关联调控网络。

6. 讨论

UC是一种由遗传易感性、环境暴露、肠道微生物失调、黏膜屏障受损及免疫应答失调等多因素驱动的慢性炎症性肠病。尽管在发病机制理解和靶向治疗开发方面取得了实质性进展，仍有部分患者经历原发性无应答、继发性应答丧失或疾病复发。白细胞介素是UC免疫调控网络的重要组成部分，其生物学效应涵盖从主要促炎活性到免疫调节功能，部分白细胞介素根据细胞来源、疾病阶段和局部微环境表现出情境依赖性甚至相反的效应。IL-12/IL-23及IL-23p19通路靶向治疗在中重度UC中取得了重要进展，但治疗应答仍存在异质性，个体药物的有效性可能取决于既往治疗暴露、疾病特征及潜在黏膜免疫环境。IL-13阻断的临床经验、IL-22激动剂观察到的有限疗效以及其他部分细胞因子靶向干预未达疗效终点，凸显了区分机制证据与已证实治疗获益的必要性。基于单一循环细胞因子浓度的生物标志物尚未一致显示出足以独立于既定临床评估来指导治疗选择的预测价值。单细胞转录组分析已识别出ustekinumab应答者与无应答者之间黏膜免疫特征的差异，但这些发现尚未确立其可在常规临床实践中可靠预测IL靶向治疗应答。结肠定向递送不应等同于细胞因子特异性靶向，细胞因子表达或组织分布的变化不一定证明选择性靶点结合。整合现有机制和临床证据，同时明确区分已确立的发现与探索性技术，可为开发个体化IL靶向UC策略提供更现实的基础。