《Cancer Management and Research》：Evolving Systemic Intensification Strategies Beyond CCRT in Locally Advanced Cervical Cancer
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同步放化疗（CCRT）仍是局部晚期宫颈癌（LACC）的标准治疗方案；然而，30–40%的患者会出现复发，这促使研究人员评估通过系统性治疗强化来改善单纯CCRT疗效的可能性。本综述整合了截至2026年1月来自PubMed、Embase和Cochrane图书馆的证
同步放化疗（CCRT）仍是局部晚期宫颈癌（LACC）的标准治疗方案；然而，30–40%的患者会出现复发，这促使研究人员评估通过系统性治疗强化来改善单纯CCRT疗效的可能性。本综述整合了截至2026年1月来自PubMed、Embase和Cochrane图书馆的证据，对按治疗时机分类的强化策略临床试验进行了批判性评价：包括新辅助、同步和辅助治疗模式。历史上，通过辅助化疗进行治疗强化的尝试未能带来生存获益（如OUTBACK试验），反而常因增加毒性而无疗效。然而，近期III期临床试验报告了特定治疗方案带来的生存获益。具体而言，诱导化疗后行CCRT（INTERLACE试验）以及帕博利珠单抗联合CCRT后行维持治疗（KEYNOTE-A18试验）均显示出总生存期的显著改善，而额外增加同步细胞毒药物并未持续改善结局，甚至可能增加毒性。CCRT仍是治疗的基石；强化治疗应遵循经试验验证的方案、入组标准和毒性特征。基于PD-L1的选择以及辅助免疫治疗的独立获益仍需进一步验证。
背景
宫颈癌是全球第四大女性癌症死亡原因。局部晚期宫颈癌（LACC，FIGO 2018分期IB3-IVA）约占病例总数的40%，复发和远处转移风险高。自1999年以来，以铂类为基础的同步放化疗（CCRT）一直是治疗基石，但仍有高达40%的患者出现疾病进展，表明局部控制不足以应对系统性风险。这一持续的生存差距凸显了新型治疗强化策略的必要性。
新辅助策略：诱导治疗与免疫启动的复兴
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重新审视诱导化疗：方案优化至关重要
历史上，新辅助化疗（NACT）在LACC中的作用争议颇多。早期随机试验（如da Costa等的II期试验）未显示生存获益，甚至观察到实验组3年总生存率（OS）更低（60.7% vs 86.8%），提示无效的诱导治疗延迟了根治性CCRT可能有害。然而，INTERLACE试验采用剂量密集周方案（卡铂/紫杉醇每周一次，共6周），显示出明确的生存优势（5年OS：80% vs 72%）。Li等近期的随机对照试验也报道了阳性结果，使用压缩诱导周期获得了更高的完全缓解（CR）率（87.7% vs 67.6%）。尽管如此，不能将NACT视为普遍确立的标准。INTERLACE试验对照组的部分患者接受了二维后装放疗，其放疗质量受到批评。目前，NACT应被视为适用于符合INTERLACE人群特征且能耐受完整治疗序列患者的可选方案，而非标准CCRT的通用替代方案。及时过渡到CCRT至关重要，对于排除人群（如主动脉分叉以上淋巴结病变）不应假定其获益。
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从减瘤到启动：新辅助免疫治疗的出现
新辅助免疫治疗（NAIT）引入了免疫启动这一新的生物学目标。在放疗前给予免疫检查点抑制剂（ICIs）可能保护宿主的全身免疫完整性。早期的I/II期数据（如COLIBRI试验、NRG-GY017试验）提供了初步的可行性和免疫应答数据，但尚未确认生存获益或定义一致的≥3级毒性谱。另一种研究思路是将细胞毒药物与免疫策略相结合，早期试验已报道了反应信号。这些数据表明化学免疫治疗具有活性，但未确立其优于单独NACT的地位。由于这些多为单臂研究，需要大规模随机验证以区分增量获益与患者选择偏倚。
同步强化：从细胞毒药物升级到免疫协同的转变
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细胞毒药物升级的上限：毒性vs疗效
多年来，在LACC强化治疗中，向顺铂骨架中添加第二种细胞毒药物以增强放射增敏作用的假设占主导地位。然而，汇总的I-III期研究显示疗效有限且毒性特征各异。例如，顺铂加替拉扎明的III期试验未能改善无进展生存期（PFS）（63.0% vs 64.4%），同时显著增加了3/4级白细胞减少症。近期评估三阿平的III期试验也未观察到生存优势。总体而言，常规细胞毒药物升级缺乏证据支持。
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免疫学突破：建立新的标准治疗
ICIs的整合扩展了治疗选择。III期KEYNOTE-A18试验证明了特定治疗方案包的临床获益。与数十年的阴性试验不同，在CCRT基础上加用帕博利珠单抗（随后进行维持治疗）使3年OS（82.6% vs 74.8%；HR 0.67）和PFS获得统计学显著改善。2024年12月，NCCN修订了宫颈癌指南，正式将“CCRT ± 帕博利珠单抗”提升为FIGO 2014分期III-IVA期LACC的1类推荐。这是20多年来首次有系统性药物成功为此类人群重新定义标准治疗。需要注意的是，在OS报告中，实验组所有原因≥3级不良事件发生率为78% vs 70%，潜在免疫介导的不良事件（任意级别）为39% vs 17%。与KEYNOTE-A18相反，CALLA试验未达到其主要PFS终点。因此，阳性III期证据支持的是在CCRT期间使用帕博利珠单抗并随后进行维持治疗，而非可互换的ICI类别或孤立的维持治疗效果。
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靶向治疗：研究性策略
靶向治疗仍处于研究阶段。虽然贝伐珠单抗联合化疗是复发性或转移性宫颈癌的既定治疗选择，但其整合到LACC的一线CCRT中并未建立可比的生存获益。相比之下，重组人内皮抑素（恩度）的II期随机对照试验报道了数值上较高的2年PFS（80.8% vs 63.5%），但整体PFS比较无统计学意义。针对表皮生长因子受体（EGFR）的治疗在随机化环境中令人失望。西妥昔单抗加入CCRT未能改善无病生存期。Wee1激酶抑制剂（如adavosertib）虽具生物活性，但因治疗窗窄和显著毒性而受限。因此，靶向强化目前缺乏在临床试验之外常规使用的充分证据。
辅助策略：放疗后干预的争议
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辅助化疗：存在争议的证据
在CCRT后进行“补救性”治疗以根除残留微转移灶的概念直观上吸引人，但临床效果令人失望。最强的反对证据来自III期OUTBACK试验，该试验发现与单纯CCRT相比，测试的卡铂/紫杉醇方案在5年OS（72% vs 71%）方面无差异，且增加了毒性。Tovanabutra等在IIB-IVA期患者中的随机对照试验以及Fujiwara等的替加氟尿嘧啶维持治疗试验同样未显示生存获益。历史上有过一个反例：Due?as-González等的III期试验报道了同步吉西他滨/顺铂强化继以辅助吉西他滨/顺铂带来了生存获益，但该方案伴随显著毒性（实验组3/4级毒性发生率86.5%），限制了其全球应用。因此，当前III期证据的权重表明，对于未经选择的LACC患者，单纯的辅助化疗不应被视为标准的强化策略。
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辅助免疫治疗：信号、现实与精准医学
随着辅助化疗的衰落，注意力转向了辅助免疫治疗（AIT）。早期试验（如GOTIC 018、NICOL试验、GOG 9929试验）产生了初步的可行性和免疫应答信号，但这些研究支持进一步评估，并未建立仅辅助免疫治疗的生存获益。然而，这些早期发现需结合大规模III期CALLA试验的结果进行解读。评估同步和辅助度伐利尤单抗的CALLA试验未能在未经选择的人群中达到其主要PFS终点。一项探索性事后生物标志物分析提示，在PD-L1 TAP评分较高（≥20%）的患者中存在有利的PFS信号，但鉴于主要终点为阴性且该分析为探索性，此发现仅为假设生成性质，需前瞻性验证。因此，在缺乏前瞻性验证的情况下，仅辅助免疫治疗仍属研究性质，而KEYNOTE-A18方案内的维持治疗作为完整治疗方案包的一部分，得到了阳性III期结果的支持。
结论
LACC的治疗选择已经扩大。尽管CCRT仍是治疗基石，但远处复发率的持续存在凸显了系统性强化的必要性。当前的III期数据支持特定的INTERLACE诱导化疗方案以及KEYNOTE-A18中的帕博利珠单抗联合CCRT后行维持治疗。辅助化疗方案缺乏生存获益与这些阳性结果形成对比，但这些试验无法确定哪种治疗时机最佳。未来的研究应探讨是否可以将分子和免疫学生物标志物与传统FIGO分期相结合，以优化治疗指数。总之，INTERLACE方案适用于符合其入组标准并能及时过渡到CCRT的合适患者；帕博利珠单抗联合CCRT后行维持治疗适用于符合条件的FIGO 2014分期III-IVA期患者。对于两种方案都符合条件的患者，尚无随机比较确定首选方案，也不支持常规联合两种方法。当不适合进行强化治疗时，单独CCRT仍然是合理的选择。
