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摘要翻译：Hippo信号通路传统上被视为癌症发生和进展的关键调控因子。然而，越来越多的证据表明，Hippo信号通路与自身免疫性疾病的发生和进展也密切相关。免疫细胞中Hippo信号通路的失调可能破坏免疫稳态，从而增加自身免疫性疾病的易感性。本综述总结了近年来关于
摘要翻译：Hippo信号通路传统上被视为癌症发生和进展的关键调控因子。然而，越来越多的证据表明，Hippo信号通路与自身免疫性疾病的发生和进展也密切相关。免疫细胞中Hippo信号通路的失调可能破坏免疫稳态，从而增加自身免疫性疾病的易感性。本综述总结了近年来关于Hippo信号通路在免疫细胞和自身免疫性疾病中作用的研究进展，并强调了将靶向Hippo信号通路作为自身免疫性疾病新型治疗策略的潜力。
Hippo信号通路在自身免疫性疾病中的作用：从免疫细胞调控到治疗靶点
一、研究背景与问题
自身免疫性疾病的发生与遗传易感性、环境触发因素以及免疫调节失调密切相关。自身反应性免疫细胞（尤其是T细胞和B细胞）的过度激活和募集导致自身组织损伤，是驱动疾病进展的核心机制。CD8
+细胞毒性T细胞可通过细胞间接触直接识别并杀伤靶细胞；CD4
+ T细胞则通过释放大量促炎细胞因子或向B细胞提供激活信号参与自身免疫病理过程。活化的B细胞可分化为浆细胞并分泌大量针对自身抗原的自身抗体，通过激活补体系统、诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或直接杀伤靶细胞造成组织损伤。Hippo信号通路是一个高度保守的信号网络，调控多种生物学过程，其失调已被证实与癌症、眼科疾病、心血管疾病、肺病、肾病、肝病及免疫功能障碍相关。近年来积累的证据表明，Hippo信号通路通过其在免疫细胞和疾病相关靶细胞中的调控功能，密切参与自身免疫性疾病的发生和进展。
二、研究内容与结论
研究人员围绕Hippo信号通路在免疫细胞及自身免疫性疾病中的作用展开了系统综述。在免疫细胞层面，研究人员总结了MST1/2、YAP和TAZ在T细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）、B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞（natural killer，NK）中的调控功能。在T细胞中，MST1/2通过调控整合素依赖性迁移、胸腺输出、调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）分化以及CD8
+ T细胞终末分化等过程维持免疫耐受；TAZ促进Th17分化并抑制Treg分化，YAP则限制效应T细胞过度激活并支持Treg抑制功能。在树突状细胞中，MST1负调控DC活化，MST1/2维持CD8α
+ DC的代谢稳态和抗原提呈能力。在B细胞中，MST1/2介导B细胞黏附与迁移，并通过调控CD19表达和B细胞受体信号影响B细胞分化。在巨噬细胞中，YAP促进M1极化并增强炎症反应，MST1/2通过Nrf2抗氧化通路和线粒体活性氧调控影响巨噬细胞功能。在中性粒细胞和NK细胞中，MST1分别通过限制过度增殖和维持静息状态发挥保护作用。此外，研究人员还系统阐述了Hippo信号通路在类风湿关节炎、系统性硬化症、自身免疫性肝炎、炎症性肠病、多发性硬化和银屑病等自身免疫性疾病中的作用。结果表明，YAP/TAZ在不同细胞类型中发挥相反或情境依赖的作用：在类风湿关节炎的成纤维样滑膜细胞中，YAP/TAZ促进增殖、侵袭和基质重塑，加剧关节破坏；在系统性硬化症的成纤维细胞中，YAP/TAZ驱动促纤维化分化和肌成纤维细胞持续激活；而在炎症性肠病的肠上皮细胞中，YAP促进上皮再生和黏膜修复，但巨噬细胞中YAP却加剧炎症。在多发性硬化中，星形胶质细胞YAP通过促进胆固醇合成和TGF-β信号减轻脱髓鞘；在银屑病中，YAP通过amphiregulin促进角质形成细胞过度增殖。这些发现揭示了Hippo信号通路在自身免疫性疾病中的复杂性和细胞类型依赖性。
三、关键技术与方法
该综述主要基于对已有文献的系统梳理和整合分析。研究人员利用多种基因工程小鼠模型，包括Mst1全球敲除、条件性敲除（如Cd4-Cre、Foxp3-Cre、Cd11c-Cre、Lyz2-Cre、Villin-Cre、GFAP-Cre等介导的细胞特异性敲除）以及YAP/TAZ过表达模型，结合实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、胶原诱导关节炎、DSS诱导结肠炎、TNBS诱导结肠炎和Con A诱导肝炎等疾病模型，阐明了Hippo通路成分在免疫细胞和自身免疫性疾病中的功能。研究还涉及高通量基因组分析、microRNA调控网络分析及药理学抑制剂（如verteporfin、dimethyl fumarate、celastrol等）在不同疾病模型中的应用。
四、研究结果
1. Hippo信号通路与T细胞
研究人员通过MST1
?/?小鼠模型发现，MST1通过调控LFA-1聚集和整合素依赖性黏附，介导胸腺细胞输出和周围淋巴组织归巢。MST1还通过Nore1B-MST1复合物限制初始T细胞过度增殖，并通过FOXO信号增强抗氧化能力。在Treg分化方面，MST1通过稳定Foxo1/Foxo3蛋白并放大IL-2-STAT5信号促进Foxp3表达。MST1缺失导致Tfh细胞过度活化，扰乱生发中心反应和抗体亲和力成熟。YAP在T细胞激活后表达上升，限制效应T细胞活化，而TAZ则促进Th17分化并抑制Treg分化。
2. Hippo信号通路与树突状细胞
MST1通过负调控Akt1/c-Myc信号轴限制DC过度活化。DC特异性MST1缺失导致IL-6过量产生，进而增强Th17分化。MST1/2通过维持CD8α
+ DC的线粒体完整性和IL-12产生，支持CD8
+ T细胞启动。
3. Hippo信号通路与B细胞
MST1通过上调CD19表达和调控BTK介导的信号影响B细胞分化。MST1缺失导致边缘区B细胞、生发中心B细胞和记忆B细胞数量显著减少，并因Tfh/Th2过度活化而出现高丙种球蛋白血症。
4. Hippo信号通路与巨噬细胞
YAP激活促进M1极化，抑制M2极化；基质刚度通过增强YAP核转位促进巨噬细胞炎症反应。MST1/2通过Nrf2抗氧化通路限制ROS诱导的巨噬细胞衰老，并通过Rac依赖性线粒体运输支持抗菌功能。
5. Hippo信号通路与中性粒细胞
MST1通过抑制mTOR-HIF1α信号限制中性粒细胞过度扩增，并通过调控G-CSFR/STAT3信号协调骨髓动员。MST1还与JFC1协同介导囊泡运输，促进中性粒细胞穿越血管基底膜。
6. Hippo信号通路与自然杀伤细胞
MST1/2通过抑制过度增殖和线粒体代谢维持NK细胞静息状态，并通过IL-15-pSTAT3-TCF1信号轴调控NK细胞稳态和细胞毒性功能。
7. 自身免疫性疾病中的Hippo信号
在类风湿关节炎中，YAP/TAZ在成纤维样滑膜细胞中高表达，促进增殖、侵袭和血管新生；药物如帕罗西汀、小檗碱、维替泊芬等通过激活Hippo通路或抑制YAP发挥治疗作用。在系统性硬化症中，YAP/TAZ促进肌成纤维细胞分化，富马酸二甲酯和雷公藤红素显示出抗纤维化效果。在自身免疫性肝炎中，YAP在肝星状细胞中促进活化与纤维化，而龙胆苦苷通过上调YAP/TAZ-TEAD轴减轻炎症损伤。在炎症性肠病中，肠上皮YAP促进再生和修复，但巨噬细胞YAP加剧结肠炎；多种调控机制如PGE2、PPM1A、PAR2、RAB11A和miR-31等通过增强YAP活性促进黏膜愈合。在多发性硬化中，星形胶质细胞YAP通过上调HMGCS1促进胆固醇合成，减轻脱髓鞘和炎症浸润。在银屑病中，YAP通过AREG轴促进角质形成细胞过度增殖，丹参素和香叶木素通过调控YAP表达抑制该过程。
五、讨论与结论
研究人员指出，经典和非经典Hippo信号通路为通路成分调节免疫功能提供了不同途径。MST1/2的多种免疫调控功能并不依赖于完整的LATS-YAP/TAZ级联，而是通过替代底物、效应分子或支架功能实现，例如MST1在肥大细胞中作为SHP-1和LYN之间的支架发挥激酶非依赖性功能。YAP/TAZ的活性是否有利取决于具体细胞类型、转录程序、激活持续时间和上游信号。在滑膜成纤维细胞中，YAP与SNAIL协作促进侵袭表型；在肠上皮细胞中，YAP与EZH2互作抑制JMJD3表达并减轻炎症。全身性抑制YAP可能干扰上皮修复等保护性功能。临床试验中，TEAD抑制剂VT3989在实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性，但观察到可逆性蛋白尿，提示肾脏对YAP/TAZ抑制的敏感性。因此，未来研究应优先发展细胞类型特异性调控和靶向递送策略，以实现在控制自身免疫性疾病的同时维持免疫稳态和组织修复的治疗目标。研究结论指出，Hippo信号通路通过经典和非经典机制调节免疫细胞稳态和自身免疫性疾病；MST1/2和YAP/TAZ参与免疫细胞发育、功能和免疫耐受维持，而其在组织细胞中的效应影响疾病进展和修复；靶向Hippo信号通路具有治疗潜力，但需权衡保护性功能的干扰，细胞类型特异性调控和靶向递送是未来临床试验的基础。
