《Behavioural Brain Research》：Impact of intraperitoneal lipopolysaccharide exposure regimens on spatial learning performance on the final day of Morris Water Maze training in
Wistar rats: a systematic review and meta-analysis
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本系统综述与Meta分析共纳入19项研究。腹腔注射脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）增加了Morris水迷宫（Morris water maze, MWM）训练最后一天的逃逸潜伏期。合并效应量较大（Hedges' g = 1.95），且存
本系统综述与Meta分析共纳入19项研究。腹腔注射脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）增加了Morris水迷宫（Morris water maze, MWM）训练最后一天的逃逸潜伏期。合并效应量较大（Hedges' g = 1.95），且存在显著异质性。训练时长、暴露方案和剂量并非显著调节因素。仅凭逃逸潜伏期增加并不能确证空间学习受损。
**研究背景与意义**
脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）是革兰氏阴性菌外膜中的一种病原体相关分子模式，可触发先天免疫激活。LPS与Toll样受体4/髓样分化因子2（Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor 2, TLR4/MD-2）复合物结合后，启动细胞内信号级联，诱导中枢神经系统炎症。海马对炎症损伤尤为敏感，其功能障碍可损害空间学习与记忆。腹腔注射LPS是建立系统性炎症模型的常用方法，但不同实验在剂量、暴露频率、持续时间及行为评估时机上存在显著异质性，导致结果可比性差、可重复性受限。因此，本研究通过系统综述与Meta分析定量评估腹腔注射LPS对Wistar大鼠Morris水迷宫（Morris water maze, MWM）获得期最后一天逃逸潜伏期的影响，并探讨方法学差异是否为效应大小的调节因素。
**研究内容与方法概述**
研究人员按照PRISMA 2020指南和Cochrane协作网方法，在PROSPERO注册（CRD420261353666），于2025年3月系统检索Embase、PubMed、Web of Science、Scopus、Cochrane Library和巴西数字图书馆（BDTD），最终纳入19项研究。这些研究均使用成年雄性Wistar大鼠，腹腔注射LPS并与生理盐水对照，MWM训练4~5天，并提供可提取的均值、标准差和样本量。纳入研究来自伊朗（16项）、中国（1项）、印度（1项）和埃及（1项）。研究人员将LPS暴露方案分为急性（单次）、亚急性（≤7天）和慢性（>7天），采用随机效应模型计算合并Hedges' g（标准化均差），以训练最后一天逃逸潜伏期为结局；同时进行亚组分析（训练时长、暴露方案、剂量），使用Egger检验评估发表偏倚，采用SYRCLE工具评估偏倚风险，并通过leave-one-out敏感性分析检验总体估计的稳健性。
**研究结果**
**3.1 文献检索**：通过数据库检索共获得423条记录，去除重复后筛选287篇，最终纳入19项研究进行定量合成。
**3.2 纳入研究特征**：其中9项采用4天训练协议，10项采用5天训练协议；16项使用1 mg/kg LPS剂量，3项使用0.25~0.5 mg/kg低/中剂量。暴露方案以亚急性为主。
**3.3 Morris水迷宫方案的方法学特征**：大多数研究每日进行4次试验，最大试验时长多为60秒；仅3项报告了习惯化程序，4项评估了游泳速度，14项报告了行进距离；水池直径范围为120~180 cm，表明方法学存在明显差异。
**3.4 纳入文章的方法学质量评价**：SYRCLE工具评估显示，多数研究在随机序列生成、分配隐藏和盲法方面偏倚风险不明确，但失访偏倚和选择性报告风险总体较低。
**3.5 漏斗图**：漏斗图显示明显不对称，Egger检验截距为7.66（p<0.001），提示可能存在发表偏倚，合并效应或被高估。
**3.6 合成结果**：整体随机效应模型显示，LPS组较对照组逃逸潜伏期显著延长，合并Hedges' g = 1.95（SE=0.27；95%CI：1.42~2.48；p<0.001），存在高度异质性（I2=76.70%）。基于原始均差的敏感性分析表明，LPS使逃逸潜伏期平均延长14.03秒（95%CI：10.58~17.48）。leave-one-out分析显示，逐一排除单个研究后合并效应量介于1.759~2.038之间，且均保持显著，提示总体效应并非由单一研究驱动。
**3.7 MWM方案时长与LPS暴露方案**：包含全部19项研究的分层森林图显示，在4天和5天训练协议中，LPS均与更长的逃逸潜伏期相关，但正式亚组检验显示，训练时长（p=0.054）和LPS暴露方案（p=0.135）均未达到统计学显著调节作用。
**3.8 按LPS剂量分层的亚组分析**：低/中剂量组（<1.0 mg/kg，3项）和高剂量组（1.0 mg/kg，16项）均显示LPS增加逃逸潜伏期，但剂量类别并非显著调节因素。
**3.9 亚组差异的正式检验**：混合效应Cochran's Q检验表明，训练时长（Q=3.72，df=1，p=0.054）、暴露方案（Q=4.008，df=2，p=0.135）和剂量类别（Q=1.148，df=1，p=0.284）均未产生显著的亚组间差异，即这三项方法学因素不是效应大小的统计学调节因素。
**讨论与结论**
讨论部分强调，逃逸潜伏期是受认知与非认知因素共同影响的复合指标，包括游泳速度、动机、压力及疾病行为。仅4项研究报告了游泳速度，且多数未显示组间显著差异；仅1项研究采用了可见平台对照，未发现组间逃逸潜伏期差异。因此，观察到的潜伏期延长不能被单独视为空间学习受损的直接证据。剂量分析受研究数量不平衡限制，且亚组分析未发现显著调节因素，表明异质性可能源于其他未测方法学差异。Egger检验提示发表偏倚，可能高估总体效应，但leave-one-out分析显示结果稳定。
研究结论可翻译为：腹腔注射LPS与成年雄性Wistar大鼠Morris水迷宫获得期逃逸潜伏期延长和表现变差相关。然而，由于逃逸潜伏期受认知和非认知因素（包括游泳速度、动机、压力和疾病行为）影响，该效应不应被解释为空间学习受损的确凿证据。正式亚组分析未发现MWM训练时长、LPS暴露方案或剂量类别的显著差异，表明这些因素单独并不能解释研究间的高度异质性。这些发现强调需要加强方法学标准化，并纳入补充行为学指标——尤其是游泳速度、路径长度和可见平台对照——以改善基于LPS的神经炎症模型的解释和可重复性。
