# 口服Fluralaner在自然感染疥螨病的羊驼（*Vicugna pacos*）体内的药代动力学

《Animals》：Pharmacokinetics of Orally Administered Fluralaner in Alpacas (Vicugna pacos) Affected by Sarcoptic Mange

　　

疥螨病（sarcoptic mange）可在羊驼（*Vicugna pacos*）中引起严重临床疾病，而常用杀螨药物的治疗结果存在较大差异。Fluralaner（FLU）是一种异噁唑啉（isoxazoline）类药物，已在不同物种中获批作为杀虫剂（insecticide）和杀螨剂（acaricide）使用，有报道提示其可作为羊驼超说明书（off-label）用药的有前景选择，但目前缺乏药代动力学（pharmacokinetic, PK）数据及群体条件下的证据。本研究旨在明确口服给予FLU在自然感染疥螨病的羊驼体内的药代动力学特征。一个由7只成年雌性羊驼组成的、具有临床疥螨病表现的群体接受了5.2 mg/kg的单次口服FLU给药。自给药前至给药后60天进行系列采血；随后采用经方法学验证的超高效液相色谱-高分辨串联质谱（UPLC–HRMS-MS/MS）法定量血清FLU浓度，并采用非房室（non-compartmental）方法分析以确定药代动力学特征。FLU显示出延长的全身暴露，但观察到期显著（marked）的个体间变异性。平均峰浓度（C_max）为498.18 ± 302.02 ng/mL，达峰时间（T_max）为1.6 ± 0.5天；末次可测浓度前的时间-浓度曲线下面积（AUC_last）为3323.19 ± 1866.60 ng × day/mL，消除半衰期（t_?λz）为6.8 ± 2.8天。可定量浓度平均持续35.0 ± 11.2天。未观察到不良反应，所有动物均呈现进行性临床改善。研究结果表明，单次口服FLU可在羊驼体内提供持续的系统暴露，同时仍需进一步研究以优化给药方案并在群体条件下评估其临床疗效。

研究背景方面，南美骆驼科动物（包括羊驼 *Vicugna pacos*）在欧洲日益普及，主要用于产毛及作为宠物饲养，随之而来的是对物种特异性健康问题（尤其是皮肤病）的关注。在羊驼已报道的多种螨类中，疥螨病被认为临床意义最重要，可致剧烈瘙痒、严重皮肤病变，重症者因采食减少继发全身状况恶化，甚至死亡。由于尚无专门获批用于羊驼的药物，该病通常依赖超说明书（off-label）用药，可选方案包括双甲脒及大环内酯类（如伊维菌素、莫昔克丁）等外用或注射制剂，单用或联合使用。然而，传统杀螨方案在羊驼中实施困难，常需重复给药且效果不一致，部分原因在于物种特异性药代动力学差异以及外用制剂疗效降低——羊驼纤维中缺乏羊毛脂（lanolin）、被毛致密可妨碍药物吸收；由此导致感染迁延、病程延长及处置应激增加。FLU作为一种异噁唑啉类体外寄生虫杀虫剂，可选择性抑制节肢动物γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道，具有高效性与特异性；其在犬、猫中易吸收、消除半衰期长、表观分布容积大、清除率低，单次给药即可对体外寄生虫产生持久活性，并已在貉、袋熊、黑熊等野生动物中超说明书用于疥螨病，在羊驼中亦有单例病例报告提示有效。但文献显示羊驼疥螨病缺乏高效、标准化的治疗方案，对照证据有限，该物种的药代动力学数据缺失，群体水平控制效果尚未研究。因此，本研究旨在明确单次口服FLU在患疥螨病羊驼群体中的药代动力学特征。

研究人员开展的研究为：经伦理批准（OPBA方案号83_2023）及畜主书面知情同意后，纳入7只成年雌性羊驼（用于纤维生产），均经临床检查与深部皮肤刮片确诊疥螨病，表现为会阴、口鼻及后侧大腿的特征性结痂性病变与剧烈瘙痒；所有动物称重、行血液学与生化检查评估总体健康状况后，接受单次口服FLU。采用犬用咀嚼片（112.5 mg与250 mg，Bravecto?）研磨后以水混悬、经注射器口服，以接近病例报告中5 mg/kg的剂量，实际给药剂量为5.2 ± 0.2 mg/kg。于给药前（T0）及给药后2、4、6、24、48小时和7、14、21、28、35、42、60天采集血样，离心取血清于?20 °C保存并在21天内完成分析。结论显示：单次口服FLU在羊驼体内产生持续系统暴露，但个体间变异明显，提示该物种中FLU处置的异质性；强调在考虑超说明书用药时物种特异性药代动力学数据的重要性，并指出该变异在群体条件下可能尤为相关，需进一步研究以确定羊驼疥螨病的适宜给药方案，未来亦应评估替代给药途径与新型制剂以实现更可预测的系统暴露。其重要意义在于首次报道了FLU口服给药在羊驼中的药代动力学特征，为临床给药策略的循证优化提供了基础数据。

关键技术方法方面（不涉及具体试剂与操作步骤）：研究纳入自然感染疥螨病的羊驼群体队列（同一农场7只成年雌性，来源为纤维生产群）；采用系列血样采集获取给药后60天的血清样本；以经实验室内部验证的超高效液相色谱-高分辨串联质谱（UPLC–HRMS-MS/MS）法对血清FLU进行定量，并采用微量过滤法测定血清蛋白结合率；最后以非房室分析（non-compartmental analysis）计算药代动力学参数。

研究结果方面：所有羊驼均完成研究，观察期内无局部或全身不良反应；平均年龄4.9 ± 2.5岁，平均体重69.0 ± 2.2 kg，实际给药剂量5.2 ± 0.2 mg/kg。药代动力学参数以均值±标准差表示，结果显示FLU呈现延长的系统暴露，AUC_%Extrap为1.2 ± 0.7%，支持暴露估计的稳健性。FLU在羊驼血清中的蛋白结合率为99.9 ± 0.01%。通过个体浓度-时间曲线观察发现，3只动物C_max较低（209.60、289.45和278.95 ng/mL），另4只呈中等（437.00和432.40 ng/mL）或高值（985.45和854.40 ng/mL），C_max个体间相差近5倍；T_max为1.6 ± 0.5天，消除半衰期6.8 ± 2.8天，平均滞留时间（MRT）7.0 ± 1.9天，AUC_last与AUMC_last（24,010.51 ± 15,217.21 ng × day²/mL）亦显示明显变异，且变异不局限于峰暴露，吸收后阶段个体间血清浓度下降过程亦存在差异。上述结果通过非房室分析及个体曲线半对数图得出，表明羊驼中FLU暴露程度与持续时间均存在异质性。

讨论部分总结：羊驼疥螨病临床意义重大且可致死，并因产毛量下降与毛品质恶化造成经济影响，但该物种无获批药物，治疗主要依赖超说明书用药，因此亟需基于证据的治疗方案并评估FLU等替代药物。本研究首次描述羊驼口服FLU的药代动力学特征。制剂选择基于FLU在其他获批物种中的口服方案，且因羊驼纤维缺乏羊毛脂、外用吸收受限，口服途径被认为更合适；研究时仅口服制剂易得，选择犬用咀嚼片而非禽用溶液是因其监管要求不适用于羊驼饲养体系。剂量依据既往一例羊驼5 mg/kg成功治疗的病例报告（该剂量参考其他多胃物种如大角羊），因片剂不可分割而调整为平均5.2 mg/kg；本研究动物与病例报告中的羊驼来自同一农场。药代动力学方面，个体间C_max近5倍差异可能与羊驼假反刍动物特性有关，给药时前胃充盈度差异可影响药物稀释、滞留与吸收；T_max较单胃动物延迟（犬约1天，马0.4–0.6天），归因于复胃结构延缓胃排空、药物稀释与食糜结合及微生物降解，导致生物利用度降低且变异增大；此外，片剂研磨混悬经注射器给药的方式也可能造成药物损失与吸收受损。消除半衰期与MRT相互印证FLU在羊驼体内的持久性，其半衰期介于犬（约12–15天）与马（约3–6天）之间，反映物种间分布与代谢差异；鉴于疥螨生命周期约10–14天，持久暴露可覆盖多代螨虫，但个体间变异可能影响临床结局。AUC与AUMC的明显变异提示暴露程度和持续时间均存在异质性，群体条件下部分动物的系统暴露可能无法覆盖整个螨虫生命周期，从而降低治疗反应一致性并可能导致持续感染与群体内再感染。FLU约99%的高血清蛋白结合有助于其持久存在，而螨虫在皮肤内以组织渗出液为食可能促进药物摄取。临床描述性观察显示单次口服后瘙痒缓解、病变消退且无明显不良反应，但部分羊驼随访期出现寄生虫学复发；作者强调这些观察不属于本药代动力学研究（另文报道），不能据此得出疗效结论，但可结合本研究的药代动力学变异加以考量，田间条件下与感染同群动物接触亦会干扰对治疗失败或复发的判断。综上，单次给药方案对羊驼疥螨病长期控制的充分性有待进一步研究，尤其应评估按螨虫约10–14天生命周期安排重复给药能否提供更一致的寄生虫控制。研究局限性包括：样本量小限制结果外推且无法充分刻画个体间变异；纳入动物均无严重临床疾病，其结果可能不完全反映严重患病动物的药物处置；研究设计未设多个治疗组，无法比较不同给药方案或间隔，故需对照临床试验以优化治疗方案并评估药代动力学参数、疗效与给药策略间的关系。结论部分翻译为：总之，本研究首次表征了单次口服FLU在羊驼体内的药代动力学特征。延长的系统暴露与高度的个体间变异提示FLU在该物种中处置的异质性，强调了在考虑其超说明书使用时物种特异性药代动力学数据的重要性。特别是，这种变异性在群体条件下可能尤为相关，需进一步研究以确定羊驼疥螨病的适宜给药方案。未来研究还应评估替代给药途径和新型制剂，以确定能否实现更可预测的系统暴露。