《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：A Diagnostic Challenge of A Two-Year Misdiagnosis of Erythema Induratum of Bazin As Erythema Nodosum
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Bazin硬红斑（erythema induratum of Bazin，EIB）是一种不常见的皮肤结核（tuberculosis，TB）类型，与对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，M. tb）的过敏反应相关。EIB作为结核疹
Bazin硬红斑（erythema induratum of Bazin，EIB）是一种不常见的皮肤结核（tuberculosis，TB）类型，与对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，M. tb）的过敏反应相关。EIB作为结核疹（tuberculid）的一种，以小腿反复发作的疼痛性结节为特征，可与其他皮肤病如结节性红斑（erythema nodosum，EN）表现相似，从而导致误诊和治疗延误。本病例报告旨在提高对EIB诊断问题的认识，并强调全面诊断工具的必要性。研究人员报告了一例31岁女性EIB病例，该患者被误诊为EN长达两年。体格检查发现其双小腿远端前侧及右足背有数个不适结节，部分结节溃疡并伴色素沉着愈合。结核菌素试验阳性，组织病理学显示小叶性脂膜炎（lobular panniculitis），伴肉芽肿性炎症、朗汉斯巨细胞（Langhans giant cells）、上皮样细胞和干酪样坏死。聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测证实存在M. tb脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）。此外，痰涂片M. tb阳性，胸部X线检查结果与肺结核（pulmonary TB）相符。该患者被诊断为EIB合并肺结核，经过两个月的抗结核治疗后皮损显著改善。本病例强调，在结核病流行地区，对于治疗无效的反复发作或溃疡性结节患者，应重新考虑EN的诊断，并强调组织病理学评估在诊断EIB中的重要作用。
论文解读文章
一、研究背景与问题
结核病（tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，M. tb）引起的传染性疾病，主要累及肺部。在少数情况下，TB可累及皮肤，称为皮肤结核（cutaneous TB），约占肺外结核病例的1%至1.5%。皮肤结核的分类受患者免疫状态和接种方式（内源性或外源性）影响。结核疹（tuberculid）是皮肤结核中较少见的形式，推测具有免疫学基础，尤其见于免疫反应较强的个体。结核疹是对循环中M. tb或其抗原的过敏反应。已描述的结核疹变异型包括丘疹坏死性结核疹、瘰疬性苔藓和Bazin硬红斑（erythema induratum of Bazin，EIB）。EIB是一种不常见的皮肤结核表现形式，表现为主要发生于20至30岁女性下肢的敏感性红斑性皮下结节。与真正的皮肤结核不同，EIB是对分枝杆菌抗原的免疫介导过敏反应，因此抗酸杆菌（acid-fast bacilli，AFB）染色通常无法在EIB病灶中显示杆菌，但聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）在某些病例中可呈阳性。组织病理学上，EIB以伴肉芽肿性炎症的小叶性脂膜炎为特征，可见朗汉斯巨细胞、上皮样细胞和干酪样坏死，有时可见血管炎伴混合性炎性细胞浸润，尤其是中性粒细胞。EIB的组织学模式可与其他皮肤病学实体相似，难以与结节性红斑（erythema nodosum，EN）及其他炎症性皮肤病区分。
结节性红斑是一种间隔性脂膜炎（septal panniculitis），可由多种因素引起，包括感染、自身免疫性疾病和特发性原因，表现为小腿疼痛性、红斑性、温热性结节，与EIB相似，因此造成诊断困难。误诊可能导致不正确或延迟的治疗，强调进行全面诊断检查（包括组织病理学和基因检测）的必要性。本病例报告旨在描述一例31岁女性EIB被误诊为EN长达两年的挑战性病例，强调提高临床认识和采用全面诊断标准的重要性，以避免长期误诊并改善患者预后，尤其是在结核病流行国家。
二、研究内容与主要发现
研究人员报告了一例31岁女性患者，因双小腿疼痛性、肤色及红斑性结节就诊。最初皮损出现在三年前，表现为双小腿疼痛性肤色结节，随后新皮损出现，部分原有结节溃疡后愈合留下黑色区域。患者曾被诊断为蜂窝织炎并口服抗生素治疗，但病情未见好转。约一年后，结节数量增加，患者就诊于公共卫生诊所，后被转诊至医院风湿免疫科。初步病因学检查包括胸部X线（未见TB影像学证据）和HIV检测（阴性）。患者随后被诊断为EN，接受甲泼尼龙、兰索拉唑、甲氨蝶呤、叶酸和布洛芬治疗两年。EN的初步诊断主要基于下肢反复发作的疼痛性结节的临床特征，这些特征与EIB相似。疾病早期未进行皮肤活检以确认诊断。考虑到EIB的罕见性及其与EN的临床重叠，皮肤结核的可能性最初未被认识。然而，皮损持续间歇性复发，患者被转诊至皮肤性病科进一步评估。患者此前身体健康，无已知TB接触史或家族类似疾病史，报告有5个月的咳嗽伴咳痰和意外体重减轻史，但无发热、盗汗或呼吸困难。
体格检查发现双小腿远端前侧及右足背有数个深部肤色结节，部分皮损表现为红斑-紫罗兰色结节伴脱屑和色素沉着斑。结核菌素皮肤试验48小时后显示20 mm硬结，呈阳性反应。左大腿前侧红斑-紫罗兰色皮损的Ziehl-Neelsen抗酸杆菌染色阴性。皮肤样本组织病理学分析显示小叶性脂膜炎，无血管炎，伴肉芽肿性炎症，以朗汉斯巨细胞、上皮样细胞和干酪样坏死为特征。此外，PCR检测证实存在M. tb脱氧核糖核酸（DNA）。痰涂片镜检检出AFB。胸部X线显示与肺结核相符的表现。基于这些全面发现，诊断为EIB合并肺结核。患者接受固定剂量复方（fixed-dose combination，FDC）抗结核治疗（anti-tuberculosis therapy，ATT），包括两个月的强化期和基于印度尼西亚国家结核病控制规划2020年指南的继续期。强化期治疗后，患者皮损显著改善，结节完全消退，仅残留持续性色素沉着斑。患者显著临床改善后失访，因此无法评估长期临床结局和复发状态。
三、主要技术方法
研究人员主要采用了以下关键技术方法：结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test）用于检测M. tb致敏状态；皮肤活检组织病理学检查（hematoxylin-eosin染色）用于评估脂膜炎类型和肉芽肿性炎症特征；Ziehl-Neelsen抗酸杆菌染色用于直接检测分枝杆菌；聚合酶链反应（PCR）用于检测皮肤活检组织中的M. tb DNA；痰涂片镜检用于检测AFB；胸部X线用于评估肺部TB表现。患者样本来源于印度尼西亚万隆Dr. Hasan Sadikin总医院皮肤性病科门诊。
四、研究结果
临床特征与初步误诊
患者表现为双小腿远端前侧及右足背的复发性疼痛性结节，部分结节溃疡后伴色素沉着愈合。由于皮损分布与EN的典型胫前分布重叠，且早期未进行皮肤活检，患者被误诊为EN并接受免疫抑制治疗长达两年，但临床反应不一致，症状间歇性出现。
组织病理学与分子诊断
皮肤活检组织病理学显示小叶性脂膜炎，无血管炎，伴肉芽肿性炎症，以朗汉斯巨细胞、上皮样细胞和干酪样坏死为特征。PCR检测证实皮肤活检组织中存在M. tb DNA。痰涂片检出AFB，胸部X线显示肺结核表现。这些发现共同支持EIB合并肺结核的诊断。
治疗反应
患者接受两个月强化期抗结核治疗后，皮损显著改善，所有腿部结节均变为色素沉着斑，结节完全消退。这证实了ATT对EIB的有效性。
五、讨论与结论
EIB的诊断主要依据特征性临床表现、阳性结核菌素皮肤试验结果以及TB累及其他器官的间接证据，组织病理学发现进一步确认诊断。PCR检测皮肤活检组织中M. tb DNA为EIB与TB的关联提供了进一步支持，但PCR阳性本身无法区分结核疹与直接皮肤结核。EIB与TB之间的具体关联尚不明确，但EIB已被认为与M. tb相关。根据提出的病理生理机制，M. tb结合清道夫受体并感染脂肪细胞，利用宿主脂质产生胞质内脂质包涵体，导致细胞因子和脂肪因子分泌，募集先天性和适应性免疫细胞至感染部位以抑制感染。阳性结核菌素皮肤试验和IGRA结果支持M. tb致敏，与EIB作为主要由T淋巴细胞、单核-巨噬细胞和朗格汉斯细胞介导的迟发型过敏反应的发病机制一致。
临床上，EIB可模拟多种下肢慢性结节性疾病，包括EN。EN是最常见的脂膜炎形式，以红色、疼痛性结节为特征，主要位于胫前区。与EIB不同，EN组织病理学上以间隔性脂膜炎为特征，通常无血管炎。本病例中，患者此前被风湿免疫科医生诊断为EN并接受甲泼尼龙和甲氨蝶呤治疗两年，但临床反应不一致。最终通过组织病理学检查显示小叶性脂膜炎而非间隔性脂膜炎，排除了EN诊断。诊断延迟的因素包括：EN初步诊断主要基于与EIB相似的临床特征；疾病早期未进行皮肤活检；EIB罕见且与EN临床重叠显著，皮肤结核未立即被怀疑。
本病例的独特之处在于：患者最初被诊断为EN，EIB诊断延迟两年；患者合并肺结核，强调疑似结核疹需调查皮肤外受累；Ziehl-Neelsen染色阴性但PCR证实皮肤活检组织中存在M. tb DNA；正确诊断前患者接受了长期皮质类固醇和甲氨蝶呤免疫抑制治疗。这些特征凸显了EIB的诊断困难以及结核病流行地区详细临床病理学评估的重要性。
研究结论：本病例阐明了EIB的诊断困难，尤其在结核病流行地区。两年的诊断延迟、治疗无效的复发性溃疡性结节以及合并肺结核，强调了对疑似EN患者进行重新评估以及及时进行皮肤活检和TB评估的重要性。整合临床、组织病理学、微生物学和分子学结果的多学科综合方法对于准确诊断和及时治疗至关重要。加深对EIB的理解有助于防止诊断延迟和不恰当治疗，改善患者预后。早期诊断和治疗对改善患者预后和减少这种不常见皮肤结核类型相关的发病率具有重要意义。
