《Infection Control & Hospital Epidemiology》：Comparison between days of antibiotic spectrum coverage and days of therapy as risk factors for Clostridioides difficile infection: a multicenter retrospective cohort study
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**目的**：抗菌药物用药时长（治疗天数，DOT）与抗菌谱强度（抗菌谱覆盖天数，DASC）对艰难梭菌感染（CDI）风险的相对贡献仍不明确。本多中心研究旨在识别CDI的独立危险因素，区分疗程长度（LOT）与联合用药强度（DOT/LOT比值）的影响，并刻画连续性风
**目的**：抗菌药物用药时长（治疗天数，DOT）与抗菌谱强度（抗菌谱覆盖天数，DASC）对艰难梭菌感染（CDI）风险的相对贡献仍不明确。本多中心研究旨在识别CDI的独立危险因素，区分疗程长度（LOT）与联合用药强度（DOT/LOT比值）的影响，并刻画连续性风险特征，以指导可操作的抗菌药物管理。**设计**：回顾性队列研究。**地点**：研究于2016—2024年在两家日本三级医院开展。**患者与方法**：将接受全身性抗菌药物治疗后接受CDI检测的住院患者分为CDI组与非CDI组。采用多因素logistic回归与限制性立方样条（RCS）模型识别独立危险因素。通过bootstrap重抽样评估内部效度。采用倾向性评分匹配（PSM）使基线CDI危险因素达到均衡。**结果**：3073例患者中186例发生CDI。延长的DOT与CDI风险增加独立相关；RCS分析显示，超过DOT中位数16天后CDI风险进行性升高。Bootstrap验证显示乐观度极小。在PSM队列（186对）中，延长的DOT仍与CDI显著相关，且较低的DASC成为显著危险因素，反映出对特定高风险窄谱抗菌药物的不成比例使用。此外，补充模型显示，延长的LOT与较高的DOT/LOT比值均为CDI的独立危险因素。**结论**：延长的DOT是与CDI相关的主要因素。抗菌药物管理干预可在审慎评估各抗菌药物CDI风险的同时纳入缩短疗程的措施。
**研究背景与问题**
艰难梭菌感染（Clostridioides difficile infection，CDI）在医疗机构中仍是重大威胁，主要归因于抗菌药物暴露。传统上以治疗天数（days of therapy，DOT）等指标评估抗菌药物使用量，近年研究兴趣转向抗菌谱等定性层面。抗菌谱覆盖天数（days of antibiotic spectrum coverage，DASC）是一种量化定性负担的新指标，可能优于单纯基于疗程的指标。既往单中心病例对照研究显示，累积抗菌药物天数对CDI发生具有显著预测效能，但DOT与DASC的预测效能差异很小；且该研究对照组仅限于无腹泻患者，结论向更广泛住院人群外推受限。因此，抗菌药物“量”与“质”相对影响的证据仍局限于特定场景。此外，CDI风险究竟主要由疗程长度（length of therapy，LOT）驱动，还是由同期多药联合方案强度驱动，仍存争议，因DOT等累积指标无法区分二者。尽管减少抗菌药物压力是关键预防策略，但在不考量各抗菌药物自身特性的情况下，汇总的抗菌谱评分能否充分反映真实CDI风险尚不明确；临床上可用于提示降阶梯或停药的抗菌药物疗程阈值亦未在常规实践中确立。为此，研究人员开展本多中心回顾性研究，评估DOT与DASC在大范围患者人群中的不同作用，识别CDI独立危险因素并刻画抗菌药物使用指标的连续风险特征，为可操作的抗菌药物管理干预提供具体依据。
**主要技术方法**
研究为两中心回顾性队列，纳入2016年1月1日至2024年12月31日昭和医科大学医院（东京都市圈，815张床）与高知大学医学部附属医院（613张床，地区性医院）的住院患者；其中昭和医科大学医院患者纳入2021—2023年，高知大学医学部附属医院患者纳入2016—2024年。研究对象为接受CDI检测且检测前60天内使用过全身性抗菌药物的住院患者，排除<2岁或抗菌药物暴露数据不足者。CDI定义为谷氨酸脱氢酶（GDH）及酶免疫法（EIA）检测毒素阳性，或毒素B基因核酸检测（NAAT）阳性。收集人口学、基础疾病、用药史、生命体征与实验室指标等变量，并按DOT、LOT、DOT/LOT比值、DASC、DASC/DOT比值、DASC/LOT比值量化抗菌药物暴露。统计学采用多因素logistic回归估计校正比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间，以C统计量、Hosmer-Lemeshow检验及Brier评分评价模型，1 000次bootstrap重抽样行内部验证，倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）1:1最近邻匹配作敏感性分析并以标准化均数差（SMD）<0.1判定均衡，另开展五项敏感性分析及Cox比例风险模型，并以Fisher精确检验比较各类抗菌药物的使用情况。
**研究结果**
**患者特征与抗菌药物使用指标**：共3 073例患者符合纳入标准，CDI组186例（169例毒素EIA阳性、17例仅NAAT阳性），非CDI组2 887例。CDI组年龄更大（77[70–83]岁 vs 72[62–80]岁，P<.001）；既往CDI（6.5% vs 1.5%，P<.001）、慢性肾脏病（14.5% vs 6.9%，P<.001）及恶性肿瘤（37.6% vs 28.0%，P=.006）比例更高；腹泻（61.3% vs 48.6%，P=.001）、发热≥38.0 °C（36.6% vs 20.6%，P<.001）、白细胞计数（7 800[5 100–13 170] vs 7 600[4 800–10 900]/μL，P=.004）与血清肌酐（0.80[0.56–1.29] vs 0.77[0.56–1.18] mg/dL，P=.046）更高；质子泵抑制剂（74.7% vs 66.1%，P=.019）与抗肿瘤药物（22.0% vs 15.6%，P=.026）使用更多。主队列中DASC与DOT呈强正相关（r=0.932）。CDI组DOT显著更长（23.5[10.3–45.8] vs 15.0[7.0–36.0]，P=.001）；DASC两组无显著差异（157[72–306] vs 127[56–302]，P=.937）；DASC/DOT在CDI组显著更低（7.7[5.5–9.0] vs 8.2[6.9–10.0]，P<.001）；LOT与DOT/LOT在CDI组亦显著更高，而DASC/LOT无显著差异。
**多因素分析与非线性风险评估**：校正基线特征后，多因素logistic回归识别出延长DOT及若干基线合并症为CDI的独立相关因素，DASC未被识别为独立危险因素。RCS分析显示，DOT风险呈非线性升高，校正OR超过1.0并在16.1天后具统计学显著性；DASC在130.9以上亦显示风险升高；DASC/DOT比值越低，CDI风险越高。
**模型验证与倾向性评分匹配分析**：多因素模型C统计量为0.734，Hosmer-Lemeshow拟合P=.323，Brier评分0.054；1 000次bootstrap重抽样估计乐观度为0.028，校正后AUC为0.706，支持模型稳定性。1:1 PSM后纳入186对患者，匹配协变量SMD均<0.1。在校正基线协变量的模型中，延长DOT仍与CDI显著相关（P<.001），且较低DASC与CDI风险增加显著相关（P<.001）。
**敏感性分析与特定抗菌药物使用特征**：敏感性分析总体支持主要发现。以LOT替代DOT时，延长LOT仍为显著独立危险因素（校正OR[aOR] 1.049；95%置信区间1.032–1.066；P<.001）。同时纳入LOT与DOT/LOT比值的补充模型中，延长LOT（aOR 1.011；95%置信区间1.002–1.020；P=.017）与较高联合治疗强度（DOT/LOT比值：aOR 1.248；95%置信区间1.097–1.420；P<.001）均为独立危险因素。限定共同研究年份（2021—2023）结果一致（DOT aOR 1.037；P<.001）；毒素EIA阳性分析与时间-事件分析结果一致；但仅限腹泻患者时DOT的统计学显著性减弱（P=.488）。抗菌药物使用特征比较显示，CDI组哌拉西林/他唑巴坦（抗菌谱覆盖[ASC]评分11）使用率显著更低（29.6% vs 38.3%，P=.017）；相反，ASC评分较低但被现行指南认定为CDI高风险的头孢菌素类使用显著更多，包括头孢吡肟（ASC评分8；25.8% vs 14.6%，P<.001）与头孢曲松（ASC评分6；18.3% vs 12.3%，P=.017）。
**讨论与结论**
讨论指出，本多中心研究的主要发现是较高DOT与CDI风险增加独立相关，RCS分析显示DOT超过约16天后风险持续升高；由于DOT同时反映疗程与同期用药，不应仅解读为疗程。较长LOT与较高DOT/LOT均与CDI独立相关，鉴于缩短疗程已在多种感染中被证实可减少耐药而不损害临床结局，抗菌药物管理项目可在传统降阶梯之外纳入抗菌药物暂停等缩短疗程措施；该时间窗可作为临床基准，对在此累积暴露后出现腹泻者应及时行艰难梭菌检测。关于抗菌谱强度，RCS分析显示DASC升高本身并不增加CDI风险，PSM模型中较低DASC反而成为显著危险因素；这一表面悖论应谨慎解读，因DASC量化的是抗菌谱广度而非各药物诱发CDI的潜力。抗菌药物使用特征分析表明，CDI组广谱高ASC评分的哌拉西林/他唑巴坦使用更少，而ASC评分相对较低但被IDSA/SHEA指南认定对肠道菌群影响显著、CDI风险高的头孢吡肟与头孢曲松使用更多；头孢曲松的大量胆道排泄可能贡献CDI风险，而该药代动力学特征未被ASC评分捕捉。因此，较低DASC与较高CDI风险的关联并不意味着低评分方案本身安全，而是反映特定低评分、高风险抗菌药物不成比例地推动了本队列CDI发生。研究还指出，DASC或ASI等抗菌谱强度指标的影响在评估长期累积风险时可能更为明显，而聚焦DOT与DASC/DOT比值用于短期CDI预测可为抗菌药物管理提供即时实用框架。1 000次bootstrap分析显示乐观度极小，支持所识别危险因素（尤其DOT的独立预后价值）的稳健性。总体CDI阳性率为6.1%，两机构分别为4.5%与7.3%，处于三级医疗机构一般流行病学范围；PSM减少了组间基线CDI危险因素的差异，校正后机构差异仍作为危险因素存在，提示感染控制措施或检测阈值等机构层面因素持续影响CDI发生率，但延长DOT的独立关联在多因素模型及预设敏感性分析中保持一致，表明以缩短抗菌药物疗程为重点的管理干预具有普遍适用性。局限性包括：回顾性设计；对照组仅纳入接受抗菌药物者，基线DASC可能偏高而掩盖抗菌谱相关风险；仅限腹泻患者的敏感性分析中DOT显著性减弱，可能反映统计效能有限或难以区分CDI特异性腹泻与抗菌药物相关性腹泻；检测前住院时长与转诊来源无法一致获取，既往CDI至检测的间隔未纳入校正模型，存在残余混杂；仅NAAT阳性可能包含定植，但毒素EIA阳性分析结果一致；饮食因素或病区环境污染等未测量混杂因素仍可能存在。未来应开展前瞻性研究评估基于DOT阈值的抗菌药物管理预警能否降低CDI发生率，并整合艰难梭菌菌株基因组分析以阐明特定菌株是否更易在长期抗菌药物压力下增殖。研究结论为：延长的DOT被识别为与CDI独立相关的主要因素，风险在暴露16天后升高；较低DASC相关风险凸显了特定低评分、高风险抗菌药物的CDI诱发潜力；抗菌药物管理干预可在抗菌谱优化过程中纳入缩短疗程措施，并审慎评估各抗菌药物的CDI风险。
