《International Journal of Hyperthermia》：Focused ultrasound versus LEEP for high-grade squamous intraepithelial lesions: a retrospective cohort study of long-term effectiveness and obstetric outcomes
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## 问题三：摘要翻译
**引言** 旨在比较聚焦超声（focused ultrasound，FU）消融与宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）治疗育龄期女性高级别鳞状上皮内病变（high-
## 问题三：摘要翻译
**引言** 旨在比较聚焦超声（focused ultrasound，FU）消融与宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）治疗育龄期女性高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）的长期疗效及产科结局。
**材料与方法** 本回顾性队列纳入因HSIL接受FU（n = 29）或LEEP（n = 32）治疗并随后分娩的女性（2017—2023年）。对照组（n = 61）由孕前高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）及细胞学检查均为阴性的健康女性组成。观察指标包括累积HR-HPV清除率、宫颈长度及妊娠结局。
**结果** FU与LEEP的长期疗效相当：各时间点累积HR-HPV清除率差异均无统计学意义（p > 0.05）。LEEP组干预后宫颈长度（24.79 ± 3.98 mm）显著短于FU组（27.63 ± 2.80 mm）和对照组（28.26 ± 3.92 mm）（p = 0.003）。LEEP组宫颈机能不全发生率（15.63%）高于FU组（3.45%）和对照组（1.64%）（p = 0.019）。LEEP组早产率亦较高（18.75% vs FU组3.45%、对照组4.92%；p = 0.039），阴道分娩率较低（15.63% vs FU组44.83%；p = 0.025）。
**结论** 在该经筛选且均成功获得活产的队列中，FU治疗HSIL的长期疗效可能与LEEP相当，同时可能更好地保留宫颈长度并降低不良产科风险。这些初步发现提示，FU或可作为有妊娠计划的、经适当筛选的HSIL女性的保留生育功能治疗选择。
## 问题四：论文解读
宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）是与持续高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）感染及后续浸润性宫颈癌发生密切相关的早期宫颈上皮异常。按最新WHO女性生殖系统肿瘤分类，SIL分为低级别SIL（low-grade SIL，LSIL，相当于宫颈上皮内瘤变CINⅠ）和高级别SIL（high-grade SIL，HSIL，涵盖CINⅡ与CINⅢ），后者进展为恶性肿瘤的风险显著更高。现行指南推荐对组织学确诊的HSIL行切除性或消融性治疗；CINⅡ在强烈要求保留生育功能者可考虑密切随访下的保守处理，而CINⅢ因其更高的致癌潜能需行确定性治疗。宫颈冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）与LEEP是成熟的切除性疗法，病灶清除效果相当，但均需切除宫颈组织，可致出血、感染、宫颈狭窄、粘连及宫颈形态与弹性改变，并与不孕、早产、胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）等不良生殖结局风险升高相关。冷冻治疗虽获WHO推荐，但存在冻伤、术后阴道排液时间长及组织破坏深度不足等问题；热消融、聚合物乙醇消融等新兴消融方式在宫颈HSIL中应用有限、对比数据匮乏；光动力疗法虽无创，但需光敏剂且常需多次治疗，增加费用并带来过敏风险。HSIL高发于25～35岁女性，与生育高峰重叠，在全球生育政策演变背景下，越来越多HSIL患者希望保留生育功能，因此亟需既能有效清除HSIL又能尽量减少宫颈损伤、保护未来生育能力的治疗方式。
聚焦超声（focused ultrasound，FU）是一种新兴无创治疗手段，利用超声的靶向精确性与组织穿透性将能量集中于病变部位，穿透宫颈上皮作用于全层病变组织及下方间质层，通过空化与热效应选择性破坏病变细胞，同时保留宫颈超微结构与生物力学完整性，这对维持妊娠期宫颈功能至关重要。该技术具有创伤小、恢复快、无需麻醉、可门诊完成等优势，已成功用于宫颈炎、持续HPV感染、LSIL及外阴疾病。这些保留组织的特性可能转化为较切除性手术更低的不良产科结局风险。然而，同时评估FU与LEEP疗效与产科安全性的头对头比较研究仍很匮乏：迄今仅3项比较研究报告了短期（6～12个月）疗效，仅2项研究评估了产科结局，且均未全面评估生育相关指标。为此，研究人员开展了本回顾性队列研究，纳入接受FU或LEEP治疗并成功分娩的HSIL女性，并纳入同期分娩、孕前HR-HPV与薄层液基细胞学检查（ThinPrep cytology test，TCT）均为阴性的健康女性作为对照，旨在评估两种治疗的长期疗效（HR-HPV清除与HSIL复发）与产科结局（宫颈长度、妊娠并发症及分娩结局）。
**主要技术方法**（不超过250字）研究经四川绵阳四〇四医院伦理委员会批准并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2400081116）。回顾性分析2017年1月至2023年6月电子病历与孕产保健数据，经纳排标准筛选出组织学确诊HSIL并接受FU（n = 29）或LEEP（n = 32）治疗者构成治疗队列（n = 61）；FU采用CZF-300妇科治疗超声系统，LEEP采用标准LEEP设备。自同一数据库按年龄与产次以1∶1最近邻倾向性评分匹配（卡钳值 = 0.02 SD）选取61例健康女性为对照。疗效分析基于全部FU与LEEP病例，产科结局分析仅限活产者并预先定义为次要探索性分析。随访采用HR-HPV DNA与TCT检测、阴道镜及宫颈活检，主要结局为至少两次间隔≥6个月检测阴性的HR-HPV清除；统计采用SPSS 29.0，Kaplan–Meier法估计累积清除率并行log-rank检验，多因素Cox比例风险回归分析清除时间相关因素。
**研究结果**
**基线特征**：共纳入61例HSIL患者（FU组29例，LEEP组32例），倾向性评分匹配后选出61例健康女性作为对照。匹配后治疗组与对照组多数协变量均衡（多数变量绝对标准化均数差< 0.2），初潮年龄（标准化均数差 = 0.30）与产次（标准化均数差 = 0.21）存在残余不平衡，故多因素分析中对产次额外校正；初潮年龄未纳入最终模型。FU与LEEP亚组间分布总体可比，年龄（标准化均数差 = 0.324）与产次（标准化均数差 = 0.225）有轻度差异。
**主要结局：累积HR-HPV清除**：6个月时FU组清除率为41.38%、LEEP组25.00%，差异无统计学意义（p = 0.174）；随访中两组清除率逐渐升高，FU组在多数时间点数值上更高（12个月：72.41% vs 59.38%，p = 0.284；24个月：79.31% vs 75.00%，p = 0.689）；30个月后两组趋于接近，>36个月时分别达82.76%与87.50%（p = 0.602）。Kaplan–Meier曲线log-rank检验显示两组总体无显著差异（p = 0.3298）。多因素Cox回归显示治疗方式与清除时间无显著关联（FU vs LEEP：HR = 0.780，95% CI：0.428–1.421；p = 0.417）；年龄≥30岁与更快的HR-HPV清除显著相关（HR = 2.050，95% CI：1.141–3.684；p = 0.016），基线TCT异常与较低清除率相关（HR = 0.424，95% CI：0.182–0.988；p = 0.047）；组织学分级（CINⅢ vs CINⅡ：HR = 1.931，95% CI：0.928–4.016；p = 0.078）与HPV型别（非16/18 vs 16/18：HR = 1.251，95% CI：0.704–2.224；p = 0.445）未达统计学意义。由于该模型主要用于估计治疗效应，协变量估计值应解释为校正后的统计学关联而非独立因果预测因子。
**组织学疗效、安全性与生殖影响**：（1）HSIL组织学有效性：LEEP与FU组总体组织学有效率均达100%，两组切缘均阴性，6～12个月随访未见残留或复发HSIL。组织病理学转归存在差异：LEEP组29例（90.63%）呈慢性炎症即治愈、3例（9.37%）降级为LSIL/CINⅠ；FU组22例（75.86%）组织学治愈、7例（24.14%）降级为LSIL/CINⅠ。（2）短期安全性：FU组术后并发症较少，最常见为阴道大量出血（10.34%）与宫颈外口形态异常（6.90%）；LEEP组结构改变负担更重，以宫颈口形态不规则（31.25%）最为突出。两组在大量出血、宫颈管粘连、息肉样增生及局部感染方面差异均无统计学意义（均p > 0.05），但宫颈口形态异常与瘢痕形成在LEEP后显著更常见（p = 0.017）；两组均无伤口愈合延迟或宫颈子宫内膜异位症病例。（3）宫颈长度：基线宫颈长度组间无显著差异；治疗后LEEP组（24.79 ± 3.98 mm）显著短于FU组（27.63 ± 2.80 mm）及对照组（p = 0.003），且该差异持续至妊娠期——孕早期三组相近，孕中、晚期LEEP组仍显著短于FU组与对照组（均p < 0.05），而FU组与对照组各孕周宫颈长度相当。（4）妊娠并发症：受孕方式（自然受孕/辅助生殖技术）组间相近（FU：82.76%/17.24%；LEEP：87.50%/12.50%；对照：91.80%/8.20%；p = 0.443），先兆流产差异无统计学意义（p = 0.806）；先兆早产在LEEP组更常见（p = 0.026），宫颈机能不全在LEEP组显著更高（5/32，15.63%）而FU组与对照组各1例（总体p = 0.019）；未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）与PROM率差异均无统计学意义（均p > 0.05）。（5）妊娠结局：FU组平均分娩孕周（38.5 ± 1.27周）显著大于LEEP组与对照组（p < 0.05）；宫颈Bishop评分组间差异显著（FU：6.50 ± 2.27；LEEP：4.71 ± 2.87；对照：4.80 ± 1.70；p = 0.04）；早产以LEEP组最多（6例，18.75%；平均孕周33.33 ± 2.94周），显著高于FU组（1例）与对照组（3例）（p = 0.039）；阴道分娩率分别为FU 44.83%、LEEP 15.63%、对照22.95%（p = 0.025）；宫颈手术史作为剖宫产指征在LEEP组显著更常见（56.25% vs FU 3.45%；p = 0.001）；阴道分娩者产程时间、宫颈裂伤及产后出血无显著差异，剖宫产术中估计失血量与手术时间亦相近（均p > 0.05）。（6）新生儿结局：足月分娩比例以FU组最高（96.55%），其次为对照组（95.08%）与LEEP组（81.25%）（p = 0.039）；FU组新生儿身长（49.62 ± 1.63 cm）显著大于LEEP组与对照组（p = 0.003）；新生儿体重、Apgar评分、低出生体重、极低出生体重及新生儿转归虽呈有利于FU组的趋势，但差异均无统计学意义（均p > 0.05）。需注意，因产科分析仅限活产女性，结果属探索性并可能存在碰撞分层偏倚，应谨慎解读。
**讨论与结论**：讨论部分指出，FU作为非切除性技术通过局部热效应诱导病变凝固性坏死，同时较大程度保留宫颈间质结构；LEEP则通过高频电流环形切除转化区，不可避免地造成宫颈组织与间质完整性丧失，可能增加早产与宫颈机能不全风险。目前FU临床应用一般限于经严格筛选的HSIL患者，本研究以严格纳排标准在匹配良好的育龄队列中全面比较了两者的疗效、安全性与生殖影响。关于长期疗效，研究人员认为FU与LEEP在促进HR-HPV清除与HSIL组织学消退方面疗效相当：LEEP直接切除转化区消除病毒库，FU则依赖热凝固致病变组织坏死脱落并激发局部免疫反应，既往研究提示FU可保留基底膜与间质、利于上皮再生并可能促进HPV自发清除；6个月清除率相对低于部分已发表系列，可能与评估时点较早、清除定义保守（需连续两次阴性）、纳入多种HR-HPV型别及单一与多重感染、以及各研究HPV检测方法与随访间隔差异有关。年龄≥30岁与更快清除、基线TCT异常与清除延迟的关联与HPV感染自然史文献一致，前者可能反映该育龄年龄段宿主免疫应答或健康相关行为差异，不应外推至围绝经期或绝经后女性；后者可能反映更高病毒载量或更显著细胞学异常，提示除治疗方式外宿主特征与基线疾病负荷亦可能影响清除速率，临床随访应结合患者年龄与基线细胞学评估复发风险。两组组织学转归差异（LEEP组炎症治愈比例更高、FU组降级为LSIL/CINⅠ比例更高）并不提示FU疗效劣于LEEP，而可能反映两种技术组织损伤修复方式不同：LEEP切除后病理直接显示切缘阴性，FU则经凝固坏死、坏死组织逐步吸收及鳞状上皮再生，短期活检可显示低级别病变或修复性改变；长期随访两组均无残留或复发HSIL且HPV清除率相当，提示短期组织学差异未必转化为长期疗效的临床差异。关于宫颈结构结局与短期并发症，FU组术后宫颈结构异常显著更少，尤其宫颈外口形态异常与瘢痕形成发生率更低，可能与两种术式组织损伤模式不同有关：LEEP切除深度是术后解剖结局的关键决定因素，切除越深宫颈变形与功能受损风险越高，电热损伤还可致胶原变性及瘢痕挛缩；FU的非切除特性可能较冷冻或热消融等消融方法具有实际优势，但FU与成熟消融技术的直接比较仍有限，未来研究应同时评估疗效、可负担性、可及性及不同临床环境下的生殖结局。宫颈长度差异亦值得关注：LEEP后宫颈显著缩短并持续至孕中晚期，而FU组与健康对照组无显著差异；宫颈长度是预测早中晚孕期早产风险的成熟指标，切除性手术可缩短宫颈长度并与早产及宫颈机能不全相关，FU不切除间质组织，可能更好保留宫颈纤维肌肉支架从而限制妊娠期结构改变。本队列14例CINⅢ患者（FU 5例、LEEP 9例）中，因CINⅢ通常不推荐有生育要求者保守处理，其治疗决策尤需审慎，两种治疗均实现病灶完全清除，但样本量小无法行正式统计学比较，尚需更大规模前瞻性研究确定FU能否在保留生育潜能的同时为CINⅢ提供足够肿瘤学安全性。关于妊娠与新生儿结局，LEEP组先兆早产、宫颈机能不全与早产率显著更高，与既往切除性宫颈治疗增加早产风险的证据一致；既往比较研究亦报告FU后妊娠结局优于LEEP，本研究提供了新的支持证据。更值得注意的是，因宫颈手术史而剖宫产的比例LEEP组高于FU组，可能反映既往宫颈治疗后的临床决策与患者偏好差异，即便部分剖宫产并非严格必要，宫颈手术史仍可能影响产程管理与分娩方式，从而放大LEEP对分娩结局的间接影响。新生儿方面FU组足月分娩比例更高，低出生体重与Apgar评分呈更有利趋势，虽部分差异未达统计学意义，但总体模式值得进一步研究；因产科分析仅限活产女性，结果应视为探索性，需更大规模前瞻性研究验证。作者同时指出局限性：回顾性设计虽经倾向性评分匹配强化仍不能排除残余混杂；样本量较小尤其FU组可能限制部分亚组分析统计效能，并妨碍对妊娠相关危险因素作更细致评估；未评估宫颈长度以外的功能特征如组织弹性与间质微结构；未探讨治疗后HR-HPV持续感染与后续妊娠结局的关联；长期随访虽定义为≥24个月，仍需更长期监测以确证疗效持久性与FU长期生殖安全性。作者还承认，将产科分析限定于活产可能引入碰撞分层偏倚——若FU增加早期妊娠丢失风险，则最终活产的FU组女性可能代表具有未测量有利特征的选择性亚组，从而使产科比较偏向FU；因此产科发现仅为假设生成，不能宣称FU优于LEEP，且非随机设计无法排除影响治疗选择与产科结局的未测量因素所致的残余混杂，因缺乏存活前自然流产妊娠的数据，无法直接评估该偏倚。结论部分译为：尽管存在上述局限，本研究提示，在经严格筛选、成功妊娠并活产的育龄HSIL女性队列中，FU在HR-HPV清除与组织学消退方面的长期疗效可能与LEEP相当，同时可能更好地保留宫颈结构并与更有利的妊娠及新生儿结局相关；该活产队列中观察到的宫颈长度保留、结构异常率降低及不良产科事件风险下降，可能支持FU作为经适当筛选患者的保留生育功能选择。然而，鉴于回顾性设计、样本量小及将队列限定于活产所带来的潜在选择偏倚，这些发现应视为初步的、假设生成性的；尚需更大样本、更长随访及标准化治疗方案的前瞻性多中心研究加以验证并进一步完善患者筛选标准。
