肥胖中免疫细胞重塑与慢性炎症：对胰岛素抵抗和2型糖尿病的影响

《Diabetology》：Immune Cell Remodeling and Chronic Inflammation in Obesity: Implications for Insulin Resistance and Type 2 Diabetes

　　

肥胖伴随慢性低度炎症，并增加2型糖尿病（T2D）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、心血管疾病及其他炎症性疾病的风险。越来越多的证据表明，肥胖状态下产生的代谢信号可主动重塑免疫细胞的分化与功能，从而促进疾病进展。本叙述性综述总结了近期研究进展，阐述肥胖相关的营养过剩如何重塑巨噬细胞、树突状细胞、固有淋巴细胞及T细胞亚群，并着重强调这些变化与脂肪组织炎症及胰岛素抵抗之间的证据联系。研究重点介绍了脂质依赖性的辅助性T细胞17（Th17）/调节性T细胞（Treg）平衡调控，包括乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）依赖的脂肪酸从头合成以及1-油酰-溶血磷脂酰乙醇胺（LPE [1-18:1]）对视黄酸相关孤儿受体γt（RORγt）的调控，作为细胞代谢控制谱系决定转录程序的代表性机制。最后，讨论了新兴治疗策略，包括减重和基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的疗法、炎症介质阻断、免疫细胞代谢重编程以及炎症消退的恢复。更深入地理解这些代谢-免疫相互作用可能有助于开发针对肥胖相关炎症性疾病和代谢性疾病的新策略。

1. 引言

肥胖的患病率在全球范围内持续上升，已成为重大全球健康挑战。肥胖不仅与2型糖尿病（T2D）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、心血管疾病和恶性肿瘤相关，还与自身免疫性疾病和过敏性疾病相关。历史上，肥胖与代谢性疾病的关系常以脂肪细胞肥大直接诱导胰岛素抵抗的简单模型来解释。如今，肥胖被认为不仅是能量储存过多，更是一种以代谢和免疫稳态慢性破坏为特征的病理状态。脂肪组织尤其是一个内分泌和免疫代谢器官，不仅由脂肪细胞构成，还包含免疫细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞祖细胞及其他基质细胞群体。肥胖相关的脂肪细胞肥大促进缺氧、活性氧（ROS）驱动的氧化应激、内质网（ER）应激、线粒体功能障碍、脂肪细胞死亡、脂肪因子分泌失调以及游离脂肪酸（FFAs）的过度释放，从而改变周围免疫细胞的组成和功能。由此产生的炎症不同于感染相关的急性炎症：它是一种由营养过剩和内源性应激维持的慢性反应，炎症消退受损也被认为促使其持续存在。炎症消退受损已被认为是肥胖中持续性慢性炎症的重要促成因素。免疫代谢这一研究细胞代谢与免疫细胞功能相互作用的新兴交叉领域已取得重大进展，其概念对于理解代谢环境如何调控免疫细胞功能至关重要。免疫细胞感知葡萄糖、脂肪酸和胆固醇等代谢信号，并调整胞内代谢以调节其分化和功能。2017年，Endo等提出了将肥胖与免疫细胞代谢联系起来的框架，尤其强调肥胖诱导的乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）和RORγt依赖的Th17细胞分化。此后，关于脂质代谢、线粒体功能和免疫细胞异质性的认识大幅扩展。本叙述性综述聚焦四大主题：（1）与肥胖相关的多种炎症性疾病；（2）免疫细胞亚群的重塑；（3）调控免疫细胞的代谢机制；（4）治疗靶向的潜力。研究进一步提出一个整合观点：肥胖中慢性代谢过剩驱动免疫细胞的代谢重编程，导致持续性炎症，并最终引起多器官功能障碍。

2. 肥胖相关免疫功能障碍

在肥胖脂肪组织中，健康扩张受限、脂肪细胞应激和重塑不足（而非仅脂肪细胞大小）伴随肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症细胞因子产生增加、巨噬细胞积聚以及死亡脂肪细胞周围冠样结构（CLSs）的形成。

2.1 脂肪组织炎症与胰岛素抵抗

脂肪组织炎症与胰岛素抵抗的关系长期以来作为肥胖免疫代谢功能障碍的核心特征受到研究。在肥胖脂肪组织中，健康扩张受限、脂肪细胞应激和重塑不足（而非仅脂肪细胞大小）伴随TNF-α等炎症细胞因子产生增加、巨噬细胞积聚及死亡脂肪细胞周围CLSs的形成。这些变化与胰岛素信号受损和脂解增强相关，被认为不仅促成局部脂肪组织功能障碍，也促成全身性胰岛素抵抗。然而，现已明确脂肪组织炎症与胰岛素抵抗的关系并非简单的单向过程。在脂肪细胞中，胰岛素信号和雷帕霉素机制靶蛋白复合物2（mTORC2）信号受损可在巨噬细胞积聚之前诱导C-C基序趋化因子配体2（CCL2）表达和单核细胞浸润；而在人类中，巨噬细胞丰度及TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）和IL-1β表达与胰岛素抵抗的关联可部分由脂肪细胞大小等组织学特征解释。因此，炎症不仅应被视为胰岛素抵抗的原因，也应被视为对脂肪扩张功能障碍的反应，后者可能放大代谢损害。关键是，在饮食诱导肥胖（DIO）模型中，肥胖、高脂饮食组成和高血糖的相对贡献并非总能区分，且人类的代谢关联本身并不能确立因果关系。此外，单细胞分析的进展揭示，肥胖脂肪组织中积聚的巨噬细胞并非均一的炎症群体，而是由在脂质处理、溶酶体代谢、吞噬作用和组织重塑中具有不同功能的多种细胞状态组成。因此，肥胖相关的脂肪组织巨噬细胞（ATMs）变化无法用传统的M1/M2二分法完全描述，更适合理解为由组织微环境塑造的多种功能状态。脂肪组织功能障碍也影响脂质储存和释放。当胰岛素的抗脂解作用受损时，FFA外流增加，促进肝脏和骨骼肌的异位脂质沉积，从而加剧全身性胰岛素抵抗。慢性肥胖还伴随细胞外基质重塑和纤维化，近期研究表明巨噬细胞-脂肪细胞相互作用可直接调控这一过程。特别是髓系CD9参与巨噬细胞-脂肪细胞黏附、CLS形成和促纤维化重塑，支持CLSs不仅是炎症细胞的聚集体，而是进行脂质处理、死亡细胞清除和组织重塑的局部微环境这一观点。总之，肥胖中的脂肪组织炎症并非单纯继发于脂肪细胞肥大的炎症反应，而是一个动态的组织重塑过程，其中脂肪细胞、免疫细胞和基质细胞的功能变化相互强化。这种局部脂肪组织功能障碍通过炎症介质和脂质通量改变向全身传播，为肥胖相关全身性胰岛素抵抗提供了重要基础。

2.2 2型糖尿病

慢性脂肪组织炎症和胰岛素抵抗是T2D发生的主要促成因素，但肥胖相关免疫失调不仅限于脂肪组织，还延伸至胰岛。在肥胖和T2D中，胰岛内巨噬细胞数量增加并获得炎症特征；小鼠模型和人类胰岛研究均表明，这些变化可影响β细胞增殖、胰岛素分泌、细胞应激和β细胞身份维持。人类胰腺组织分析同样发现T2D中局部免疫组成的变化，包括胰岛内巨噬细胞和HLA-DR⁺ CD8⁺ T细胞增加。因此，T2D可被视为一种疾病，在疾病进展过程中，脂肪组织来源的胰岛素抵抗和β细胞应激与局部及全身免疫激活发生双向相互作用。

2.3 MASLD/MASH

脂肪组织功能障碍可通过增加的FFA通量和炎症介质传播至肝脏，并参与MASLD向MASH的进展。在肝脏中，驻留Kupffer细胞数量减少或发生表型改变，而单核细胞来源的巨噬细胞被招募并形成多种巨噬细胞状态，在脂质处理、炎症、组织修复和纤维化中发挥不同作用。代谢重编程的肝脏Th17细胞和产生多种细胞因子的CD4⁺ T细胞数量增加，也与人类和实验模型中的肝脏炎症和纤维化相关。更近期，中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成已被证明促进肝星状细胞活化和纤维化。因此，MASH日益被视为一种纤维炎症性疾病，其中巨噬细胞、中性粒细胞、Th17细胞及其他免疫群体在脂肪-肝轴背景下相互作用。

2.4 自身免疫性和炎症性疾病

肥胖的后果不限于代谢并发症，还延伸至银屑病、类风湿关节炎（RA）、多发性硬化（MS）和炎症性肠病（IBD）等慢性免疫介导疾病。大型队列和遗传流行病学研究已将肥胖或更高肥胖度与银屑病、RA和MS的发病风险相关联。对于IBD，前瞻性队列已将肥胖与克罗恩病相关联，而近期一项大型人群研究将严重肥胖与克罗恩病和溃疡性结肠炎均相关联。尽管这些关联的强度和一致性因疾病而异，现有证据支持肥胖可能改变多种慢性炎症性疾病的易感性和临床表型的可能性。在可能将肥胖与这些疾病联系起来的免疫通路中，Th17/IL-17轴尤其受到关注。在肥胖小鼠中，增加的长链脂肪酸破坏皮肤驻留PPARγ⁺ Treg细胞的代谢稳态，并增强IL-17A⁺ γδ T细胞反应和银屑病样炎症。在RA合并肥胖患者及实验性关节炎中，瘦素-PPARγ信号与Th17分化和疾病严重程度相关。对于MS，支持与肥胖相关的流行病学和遗传学证据伴随有将体重指数（BMI）与IL-6信号相关联的证据。在IBD中，尽管已有与肥胖相关的流行病学关联报道，但涉及多种组织特异性因素，包括肠道菌群、胆汁酸信号和肠道屏障功能。因此，得出肥胖通过Th17细胞统一促进自身免疫性和炎症性疾病的结论过于简单化。相反，肥胖改变的代谢环境（包括脂质、脂肪因子和细胞因子的变化）应被视为组织特异性免疫反应（包括Treg/Th17平衡）的修饰因素。

2.5 癌症

肥胖相关的慢性炎症和代谢异常重塑肿瘤微环境（TME）的免疫组成和营养利用，从而改变抗肿瘤免疫。在肥胖模型中，瘦素和PD-1信号下游的STAT3激活增强CD8⁺效应T细胞的脂肪酸氧化，同时抑制糖酵解和效应功能，从而促进乳腺肿瘤进展。在肥胖TME中，肿瘤细胞和CD8⁺ T细胞的脂质利用也发生不同的重编程。Ringel等表明，在高脂饮食诱导的肥胖中，肿瘤细胞增加脂肪摄取，而肿瘤浸润CD8⁺ T细胞未能发生相当的代谢适应。这使脂肪酸分配向肿瘤细胞倾斜，并减少CD8⁺ T细胞浸润和效应功能。因此，肥胖相关的富脂代谢环境不仅是脂质过剩状态，还在肿瘤细胞和免疫细胞之间造成营养竞争，从而可能抑制抗肿瘤免疫。肥胖还改变TME的髓系细胞组成。在肥胖相关乳腺癌小鼠模型中，髓源性抑制细胞（MDSCs），尤其是粒细胞性MDSCs（G-MDSCs），在肿瘤内积聚。通过CXCL1-CXCR2依赖机制招募的FasL⁺ G-MDSCs诱导Fas高表达CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）凋亡。该通路不仅促成CD8⁺ T细胞耗竭，还促成免疫治疗耐药，阻断CXCR2依赖的G-MDSC招募可改善抗肿瘤免疫。此外，肥胖在小鼠模型中减少肿瘤驻留CD8⁺ T细胞的浸润、增殖和效应功能，并伴随氨基酸代谢抑制；在人类子宫内膜癌中，较高BMI同样与肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润减少相关。因此，肥胖相关癌症中的免疫抑制不能仅用慢性细胞因子或脂肪因子信号解释，而应理解为富脂TME中肿瘤细胞与CD8⁺ T细胞之间代谢竞争、CD8⁺ T细胞内在代谢功能障碍以及免疫抑制性髓系细胞积聚的综合结果。同时，尽管肥胖可通过增强PD-1相关T细胞功能障碍促进肿瘤进展，但在某些情况下阻断肥胖放大的PD-1/PD-L1免疫抑制轴可产生比非肥胖组更强的抗肿瘤效果。这并不意味着肥胖本身增强抗肿瘤免疫，而可能反映PD-1/PD-L1阻断对肥胖状态下已建立的T细胞功能障碍的部分逆转。

3. 重塑免疫细胞的肥胖相关代谢信号

在肥胖中，葡萄糖、游离脂肪酸（FFAs）、胆固醇、脂肪因子及其他因子在循环和组织中的丰度和组成持续改变。这些代谢信号不仅是能量底物，还通过改变胞内代谢、膜组成、细胞器功能、转录程序和表观遗传状态来调控免疫细胞分化和功能。因此，理解肥胖相关免疫功能障碍需要考虑免疫细胞如何感知营养过剩环境并将其转化为胞内代谢程序。

3.1 葡萄糖

葡萄糖代谢为免疫细胞生长提供能量和物质。在糖酵解过程中，葡萄糖在胞质中转化为丙酮酸，产生ATP和生物合成中间体。丙酮酸随后可通过三羧酸循环和氧化磷酸化（OXPHOS）在线粒体中氧化，产生额外ATP，或转化为乳酸。静息naive T细胞相对更依赖线粒体氧化代谢，而抗原刺激增加葡萄糖摄取和糖酵解以支持增殖和效应功能；巨噬细胞也根据组织信号调整这些通路。重要的是，糖酵解和线粒体呼吸可同时发生，其在免疫激活中的生理性上调并非固有致病。在肥胖中，营养过剩和持续炎症信号可破坏这些正常适应的时机和平衡。在T细胞中，雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR）调控效应T细胞分化；缺乏mTOR信号的T细胞向Th1、Th2和Th17细胞分化受损，但向Foxp3⁺ Treg细胞分化增强。此外，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）依赖的糖酵解程序促进Th17分化，并作为控制Th17/Treg命运决定的代谢检查点。更近期，致病性Th17细胞中GLUT3依赖的葡萄糖摄取被证明促进线粒体葡萄糖氧化和ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）依赖的乙酰辅酶A产生，从而通过炎症相关基因的组蛋白乙酰化维持Th17效应程序。肥胖中的糖酵解重编程不限于T细胞。在肥胖小鼠的脂肪组织巨噬细胞（ATMs）中，糖酵解和氧化磷酸化均增加，HIF-1α激活促进糖酵解基因表达和IL-1β产生。肥胖期间脂肪组织中增加的脂肪细胞来源乳酸抑制PHD2并稳定HIF-1α，从而增强巨噬细胞IL-1β产生，表明葡萄糖来源的代谢物本身可作为细胞间信号分子。在与T2D相关的高血糖条件下，小鼠实验模型表明巨噬细胞及其祖细胞的糖酵解依赖性表观遗传重编程在血糖正常化后仍维持炎症反应性增加。这一观察支持代谢疾病的可能后果，而非证明所有肥胖个体都会发生葡萄糖诱导的训练免疫。因此，在肥胖及其代谢并发症中，葡萄糖丰度和糖酵解通量的变化可能不仅影响即时细胞因子产生，还影响长期免疫细胞功能。

3.2 游离脂肪酸

脂肪酸是膜脂的构建单元，也是储存或氧化能量的重要来源。细胞可将脂肪酸储存在脂滴中，从而限制暴露于潜在有害的游离脂质种类；因此，脂质积聚本身不一定表明炎症功能障碍。在肥胖中，脂肪组织脂解增强和膳食脂质暴露改变FFAs的数量和组成，导致免疫细胞持续暴露于脂质。在饮食诱导肥胖（DIO）研究中，短期膳食脂肪酸暴露必须与已建立的脂肪量扩张的后果相区分。脂肪酸的免疫学效应因饱和度、链长、胞内定位及摄取后参与的代谢通路而显著不同。长链饱和脂肪酸（SFAs），尤其是棕榈酸，具有促炎作用，但SFAs作为直接TLR4配体的传统模型已不再被支持。相反，TLR4依赖的致敏似乎改变巨噬细胞膜脂组成、mTOR信号、脂质代谢和内质网应激，从而使炎症反应对棕榈酸成为可能。棕榈酸和油酸等FFAs也被证明使树突状细胞（DCs）对炎症刺激敏感而非直接强烈激活它们，从而增强促进Th1/Th17分化的细胞因子产生。脂肪酸的胞内处理也很重要。在人类T2D中，长链脂肪酸代谢物积聚和CD4⁺ T细胞β氧化减少与Th17相关炎症相关。在肥胖ATMs中，大量脂质积聚在脂滴中；然而，通过HILPDA缺陷显著减少脂滴积聚并不一定改善肥胖相关炎症或代谢功能障碍，表明脂质积聚本身并不决定炎症状态。ATP结合盒转运蛋白G1（ABCG1）也被证明通过将饱和脂肪酸从膜磷脂池重新分配至脂滴来调节膜刚性和巨噬细胞炎症激活。这些发现表明，免疫细胞功能不仅由脂肪酸绝对量决定，还由其胞内分配决定。SFAs、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）的效应同样不统一。在肥胖动物的内脏脂肪组织Treg细胞中，棕榈酸通过CREBZF-c-JUN信号抑制FOXP3活性，而油酸不产生相同效应。在肠道ILC3s中，SFAs损害IL-22产生，而不饱和脂肪酸通过DGAT依赖的脂滴形成维持ILC3功能。高脂喂养期间FAO减少进一步促进ILC3s中脂质积聚、线粒体损伤和细胞死亡。相反，omega-3 PUFAs二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）已被证明减少肥胖个体脂肪组织和脂肪细胞-巨噬细胞系统中NLRP3炎症小体相关基因以及IL-1β和IL-18的表达。因此，脂肪酸应根据分子种类和代谢命运来考虑，而非简单归类为促炎或抗炎。

3.3 脂肪酸合成

除从环境摄取脂肪酸外，活化免疫细胞可通过脂肪酸从头合成产生脂肪酸，这一过程为增殖期间膜形成提供脂质并可影响免疫细胞分化。该通路以葡萄糖来源的乙酰辅酶A作为碳源。ACC1是将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A的限速酶，随后脂肪酸合酶（FASN）驱动脂肪酸合成。药物抑制或T细胞特异性敲除ACC1在人类和小鼠中均抑制Th17分化，同时促进Foxp3⁺ Treg分化，表明脂肪酸从头合成调控Th17/Treg命运决定。Endo等进一步表明，肥胖诱导CD4⁺ T细胞中ACC1表达，并通过脂肪酸从头合成增强RORγt活性和Th17分化，直接将肥胖与Th17免疫代谢联系起来。FASN抑制同样被报道可抑制炎症性Th17表型和实验性自身免疫性脑脊髓炎。ACC1依赖的脂肪生成的重要性超出Th17细胞。T细胞特异性ACC1缺陷减少肠道Th1/Th17反应，而RORγt⁺ ILCs中ACC1缺陷损害IL-22产生和肠道屏障功能。在ACC1和FASN下游，SCD等去饱和酶和延长酶调整脂肪酸组成，尽管其免疫学效应因酶和细胞类型而异。在Endo等2023年的CRISPR筛选中，包括Gpam、Gpat3、Lplat1、Pla2g12a和Scd2在内的脂质代谢酶被鉴定为维持RORγt依赖Th17程序所需的因子，LPE [1-18:1]被鉴定为增强RORγt活性的信号脂质。这些数据建立了RORγt调控的额外脂质依赖机制，但并未证明LPE [1-18:1]由ACC1直接产生或在肥胖期间增加。肥胖驱动的ACC1诱导与LPE通路之间的因果关系需要直接实验检验。

3.4 胆固醇和氧固醇

活化T细胞诱导固醇调节元件结合蛋白（SREBP）依赖的胆固醇和脂肪酸生物合成，SREBP信号对CD8⁺ T细胞的膜合成和克隆扩增尤为重要。甲羟戊酸通路不仅是胆固醇前体的来源，还参与单核细胞和巨噬细胞的表观遗传重编程，甲羟戊酸驱动的IGF1R-mTOR信号促进训练免疫。在肥胖脂肪组织中，固醇稳态本身被破坏：SREBF2依赖的胆固醇稳态受损减少ST2高表达内脏脂肪组织Treg细胞的克隆扩增，并加剧炎症和胰岛素抵抗。肝X受体（LXR）是一种感知胆固醇代谢的核受体，也调控免疫细胞功能。LXR激活在人和小鼠CD4⁺ T细胞中均抑制Th17分化。在人类CD4⁺ T细胞中，LXR改变鞘糖脂合成与质膜胆固醇之间的平衡，从而调控免疫突触膜组织和T细胞信号。更近期，质膜胆固醇转运蛋白Aster-A被证明控制CD4⁺ T细胞中可及膜胆固醇。Aster-A缺陷导致的膜胆固醇增加增强TCR纳米簇集和Ca²⁺信号，促进Th17/IL-22反应，并改变肠道脂肪吸收和饮食诱导肥胖本身。胆固醇来源代谢物也可直接作为转录信号分子。特定氧固醇作为RORγt激动剂促进Th17分化，而由胆固醇来源胆汁酸池生成的微生物群来源代谢物可通过RORγt抑制或FOXP3诱导双向调控Th17/Treg平衡。这一调控轴与肥胖尤为相关，肥胖伴随胆固醇稳态和胆汁酸代谢的改变，可改变免疫调节性脂质代谢物的可及性和组成。此类变化可能使Th17/Treg平衡向更促炎状态偏移，从而促成肥胖相关慢性炎症的持续。因此，胆固醇和胆固醇相关脂质通过涉及细胞生物合成、膜组织、核受体信号和生物活性代谢物的互补机制调控免疫细胞身份。

3.5 脂肪因子

脂肪组织分泌的脂肪因子作为内分泌信号，将全身营养可用性传达给免疫系统。瘦素是反映脂肪量和营养充足性的营养丰度信号，在肥胖中通常升高。T细胞内在瘦素受体信号是Th17分化所必需的，瘦素促进炎症性效应T细胞反应，同时在人类Foxp3⁺ Treg细胞中作为抗增殖信号。然而，肥胖期间选择性破坏T细胞瘦素信号改变T细胞代谢和细胞因子反应，但对全身葡萄糖不耐受的影响相对有限，表明瘦素单独并不决定肥胖相关免疫功能障碍。与瘦素相反，脂联素在肥胖中通常降低，作为胰岛素增敏和抗炎脂肪因子发挥作用。然而，其效应不应简单视为瘦素的反面；脂联素通过不同受体和代谢通路发挥作用，是一个独立的调控系统。在高脂饮食喂养小鼠中，脂联素减少IFN-γ⁺和IL-17⁺ CD4⁺ T细胞，并抑制naive CD4⁺ T细胞向Th1和Th17细胞分化。由于该效应涉及AMPK依赖的细胞内在糖酵解抑制，脂联素可被视为直接将脂肪组织内分泌信号转化为T细胞代谢程序的因素之一。总之，肥胖相关免疫细胞功能变化并非源于单个营养素或代谢物的简单增减，而是源于葡萄糖利用、脂肪酸摄取与合成、胆固醇稳态、线粒体代谢和脂肪因子信号之间的相互作用。即使同一代谢物也可根据细胞类型、组织、胞内定位和代谢通路而发挥不同效应。特别是，肥胖相关ACC1依赖的脂肪酸合成和LPE [1-18:1]介导的RORγt激活阐明了脂质代谢影响免疫细胞命运和功能的相关但在实验上不同的机制。主要的肥胖相关变化方向以及背景依赖和尚未完全明确的反应在图中总结。糖酵解增加不应被解释为所有免疫亚群普遍存在，脂肪酸氧化可根据细胞和模型而增加或减少。

4. 肥胖相关免疫细胞亚群重塑

肥胖相关免疫系统变化不仅涉及免疫细胞数量的增减，还涉及组织内免疫细胞起源、定位、功能和代谢状态的改变。单细胞分析的进展揭示了巨噬细胞和T细胞群体中此前被视为均一细胞类型的多种功能状态，而肥胖显著改变这些状态的组成。这些变化不仅由炎症细胞因子塑造，还由脂肪酸、胆固醇、氧可用性和代谢物等局部因素塑造，使免疫细胞的代谢适应本身成为肥胖相关炎症的重要组成部分。

4.1 巨噬细胞

巨噬细胞是先天免疫细胞，通过吞噬作用吞噬微生物和细胞碎片，通过胞葬作用清除凋亡细胞，并通过可溶性介质协调组织修复。这些生理功能对维持组织稳态至关重要。巨噬细胞是肥胖脂肪组织中变化最显著的免疫细胞群体之一。在瘦脂肪组织中，驻留巨噬细胞通过脂质处理、死亡细胞清除以及血管和细胞外基质重塑参与组织稳态。在肥胖中，单核细胞来源的巨噬细胞被招募并发生局部增殖，同时载脂巨噬细胞在冠样结构（CLSs）周围积聚。然而，这些肥胖相关巨噬细胞无法仅用传统M1/M2方案充分分类。当前模型转而强调由组织环境塑造的连续多样功能状态。一个突出例子是TREM2⁺脂质相关巨噬细胞（LAM）群体。LAMs以高表达参与脂质摄取和溶酶体代谢的基因（包括CD9、TREM2、LPL、CD36和LIPA）为特征，并在肥胖期间在CLSs周围积聚。由于Trem2缺陷破坏LAM程序并加重脂肪细胞肥大、脂质积聚和葡萄糖不耐受，LAMs被认为具有缓冲过量脂质的适应功能，而非仅作为炎症性巨噬细胞发挥作用。相反，长期脂质负荷伴随溶酶体应激和纤维化重塑，CD9已被证明直接调控巨噬细胞-脂肪细胞黏附、CLS形成和促纤维化程序。因此，肥胖相关巨噬细胞可能同时执行组织保护性脂质处理功能和促进慢性炎症和纤维化的功能。另一个新兴概念是肥胖诱导的巨噬细胞变化可能在原始刺激去除后持续存在。西方饮食已被证明诱导髓系细胞长期NLRP3依赖的重编程，而在体重循环模型中，先前肥胖动物的脂肪巨噬细胞在减重后仍保留代谢和炎症致敏，并在再刺激时产生更大量TNF-α和IL-6。然而，人类脂肪巨噬细胞中训练免疫的持续时间仍不清楚。肥胖的表观遗传记忆也已在脂肪组织整体（尤其是脂肪细胞）中得到证明，表明肥胖不应仅被视为短暂炎症刺激，而应被视为能够在组织和免疫系统中留下持久记忆的状态。这些发现主要基于实验性饮食和体重循环模型；人类脂肪巨噬细胞中训练免疫的持久性、因果关系和持续时间仍未解决。

4.2 树突状细胞

树突状细胞（DCs）是抗原呈递细胞，在组织中捕获抗原并通过主要组织相容性复合体（MHC）分子向T细胞呈递肽抗原。连同共刺激信号和细胞因子，DCs调控保护性T细胞反应和免疫耐受。DCs是将肥胖相关代谢环境变化转化为适应性免疫反应的关键抗原呈递细胞。脂肪组织DCs（ATDCs）在肥胖期间积聚，并可通过MHC II类和共刺激分子依赖的抗原呈递改变局部T细胞组成。特别是，从肥胖小鼠分离的ATDCs产生促进Th17分化的细胞因子，包括IL-6、IL-23和TGF-β。在肥胖个体脂肪组织中，CD11c⁺、CD1c⁺ DCs丰度增加与BMI、胰岛素抵抗和Th17细胞增加相关，表明肥胖诱导的DCs积聚和功能变化可能放大致病性T细胞反应。高脂饮食也被报道促进浆细胞样DCs（pDCs）在内脏脂肪组织中的招募、滞留和活化，并增加I型干扰素产生，表明肥胖环境可通过多种DC亚群放大局部炎症。肥胖不仅改变DC丰度和活化状态，还改变胞内脂质代谢。暴露于FFAs（尤其是棕榈酸和油酸）似乎使DCs对炎症刺激敏感而非直接强烈激活它们，从而增加促进Th1/Th17分化的细胞因子产生。此外，慢性高脂饮食诱导的肥胖重塑脾脏DCs的脂质代谢和线粒体程序，导致脂肪酸氧化（FAO）增加和线粒体ROS积聚。有趣的是，这些条件下向T细胞的抗原呈递受损，并可通过FAO抑制或抗氧化治疗恢复。因此，肥胖相关脂质代谢重编程并非简单增强DC活化，而是可差异性改变炎症细胞因子产生和抗原呈递能力。相应地，肥胖中DC失调不仅应从DC积聚和抗原呈递改变来理解，还应理解为涉及脂肪酸暴露、线粒体代谢和ROS产生的DC内在代谢重编程。重要的是，并非所有DC亚群都促进肥胖：传统1型DCs（cDC1s）通过iNKT细胞帮助维持脂肪组织代谢稳态，cDC1缺陷可加重脂质积聚、炎症和胰岛素抵抗。与巨噬细胞一样，DCs在肥胖中的作用因此取决于亚群身份、组织定位和代谢状态，而非简单的促炎/抗炎二分法。

4.3 固有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞

固有淋巴细胞（ILCs）是无需抗原特异性受体即可对组织来源信号快速响应的淋巴细胞。ILC2s产生IL-5和IL-13并支持嗜酸性粒细胞和组织修复，而肠道ILC3s产生IL-22并参与上皮屏障完整性和抗菌防御。在瘦脂肪组织中，以2型固有淋巴细胞（ILC2s）和嗜酸性粒细胞为中心的2型免疫环境参与组织稳态和胰岛素敏感性。这一稳态网络在肥胖中减弱，反映的不仅是细胞数量变化，还有ILCs本身代谢功能障碍。2024年，肥胖小鼠和人类脂肪ILC2s中LKB1活性降低被报道，通过线粒体稳态受损和PD-1表达增加抑制ILC2功能。3型固有淋巴细胞（ILC3s）也最近被证明对膳食脂质高度响应。Xiong等表明，在小鼠中仅48小时高脂饮食暴露即减少肠道ILC3s的IL-22产生，并诱导菌群失调、肠道通透性增加以及抗菌肽和紧密连接蛋白表达减少。这些效应因脂肪酸类别而异：饱和脂肪酸损害ILC3功能，而不饱和脂肪酸通过DGAT依赖的脂滴形成维持IL-22产生。此外，高脂饮食诱导的微生物群依赖炎症抑制ILC3s中FAO并诱导脂质积聚、线粒体损伤和细胞死亡。在超重或肥胖个体肠道组织中也观察到类似的FAO缺陷和ILC3s减少。因此，肥胖相关ILC失调应被视为跨组织免疫代谢改变，不仅涉及稳态脂肪ILC2功能丧失，还涉及肠道ILC3s中膳食脂质感知和线粒体代谢的破坏。

4.4 CD8⁺ T细胞

CD8⁺ T细胞是细胞毒性淋巴细胞，识别MHC I类分子呈递的抗原肽，并通过穿孔素和颗粒酶依赖机制消除感染或恶性细胞。CD8⁺ T细胞在肥胖期间相对早期即在脂肪组织中积聚，并早已被证明促进巨噬细胞招募、IFN-γ产生和局部炎症。在人类脂肪组织中，肥胖与T细胞表型的广泛改变相关，而血糖异常特异性与产生IFN-γ的CD8⁺ T细胞富集和T细胞抑制抵抗相关。然而，这些变化不能简单用细胞数量增加或单向激活解释，因为CD8⁺ T细胞表型随肥胖程度、血糖异常存在和脂肪组织库而变化。相反，慢性肥胖也与脂肪组织T细胞（包括CD8⁺ T细胞）中耗竭相关转录程序和共抑制受体表达增加相关，并伴随对TCR刺激的活化和细胞因子产生减少。因此，肥胖中CD8⁺ T细胞重塑不应简单理解为激活，而应理解为炎症效应特征与功能损害共存的状态。肥胖还被证明增加脂肪CD8⁺ T细胞中线粒体Fe²⁺内流，增强ROS和IFN-γ产生，表明CD8⁺ T细胞活化本身受局部营养和微量营养环境代谢调控。这些发现表明，肥胖相关CD8⁺ T细胞异常涵盖细胞积聚、炎症效应功能、耗竭样功能障碍和代谢重编程的复杂组合。

4.5 CD4⁺ T细胞和调节性T细胞

CD4⁺辅助T细胞通过功能不同的亚群协调免疫反应。Th1细胞参与防御胞内病原体，而FOXP3⁺调节性T（Treg）细胞抑制过度免疫激活、维持耐受并支持组织稳态。CD4⁺ T细胞区室也被肥胖广泛重塑。在肥胖脂肪组织中，产生IFN-γ的Th1反应增加并促进巨噬细胞活化和胰岛素抵抗，而维持组织稳态的调节性T细胞（Treg）网络发生量和质的变化。脂肪Treg细胞并非均一群体；单细胞和TCR分析表明，它们由受年龄、饮食和组织生态位塑造的不同亚群组成。瘦内脏脂肪组织中的Treg细胞表现出PPARγ依赖的组织特异性程序，并通过IL-10产生和局部免疫抑制参与代谢稳态。在肥胖中，产生IFN-α的浆细胞样DCs和富含IFN-γ的环境在人和小鼠中均减少该Treg群体的丰度和功能。更近期研究表明，Treg细胞代谢本身也被肥胖破坏。2025年，SREBF2依赖的胆固醇稳态被证明是ST2高表达内脏脂肪组织Treg细胞克隆扩增所必需的，而长期高脂喂养破坏该通路。2026年，棕榈酸被报道通过CREBZF-c-JUN信号抑制ICOS高表达内脏脂肪组织Treg细胞中FOXP3活性。因此，肥胖中Treg异常不仅涉及细胞数量减少，还涉及脂质环境驱动的Treg内在代谢重编程。

4.6 Th17细胞

Th17细胞是CD4⁺辅助T细胞的亚群，以谱系决定转录因子RORγt和产生IL-17A和IL-17F为特征。在生理条件下，IL-17促进上皮抗菌反应和中性粒细胞招募，并参与防御胞外细菌和真菌。因此，Th17和IL-17反应并非固有病理；然而，过度或持续激活可促进慢性炎症。Th17细胞是将肥胖相关代谢环境变化转化为炎症性T细胞反应的关键免疫群体。在肥胖中，IL-6、IL-1β和IL-23等细胞因子连同改变的瘦素信号和脂质代谢修饰Th17/Treg平衡，增强的Th17/IL-17反应已与多种肥胖相关炎症性疾病相关，包括T2D、MASLD/MASH和银屑病。然而，由于IL-17也影响脂肪生成和组织重塑，其效应因组织和疾病阶段而异，肥胖中的IL-17反应不应被视为一致致病。Endo等在2015年报道了通过代谢将肥胖与Th17分化联系起来的关键机制。他们表明肥胖诱导CD4⁺ T细胞中乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1），从而通过脂肪酸从头合成促进RORγt活性和Th17分化。这项工作确立了脂质代谢可直接调控谱系决定Th17转录程序，而非仅作为能量供应通路。另外，汇总CRISPR筛选和无偏脂质组学鉴定了一组脂质代谢酶（包括Gpam、Gpat3、Lplat1、Pla2g12a和Scd2）作为RORγt依赖Th17程序的调控因子，并鉴定1-油酰-溶血磷脂酰乙醇胺（LPE [1-18:1]）为增强RORγt活性的生物活性脂质。LPE [1-18:1]增强RORγt活性，而Pla2g12a缺陷Th17细胞显示LPE [1-18:1]减少、IL-17产生受损和Th17特异性转录程序破坏。此外，T细胞特异性Pla2g12a缺陷小鼠中实验性自身免疫性脑脊髓炎显著减轻。这些发现建立了甘油磷脂代谢与RORγt依赖Th17分化之间的分子联系，并引出了一个更广泛的框架，即脂质代谢通过生成生物活性脂质种类调控Th17细胞分化和功能。更近期的研究进一步扩展了这一概念。Miyako等研究了RORγt配体结合域脂质识别的生理重要性，并表明RORγt A304I突变在体内破坏脂质依赖的Th17分化。有趣的是，该突变减轻γδT17细胞介导的银屑病样皮肤炎症，但未改善实验性自身免疫性脑脊髓炎，表明脂质依赖RORγt激活对致病性IL-17产生T细胞反应的贡献是背景依赖的。同时，PLA2G12A在该通路中的分子作用被进一步明确。Mochizuki-Ono等表明PLA2G12A作用于T细胞来源的细胞外囊泡以生成溶血磷脂（包括LPE [1-18:1]），这些溶血磷脂随后可被自分泌运动因子转化为溶血磷脂酸，通过LPA2受体信号进一步促进致病性Th17分化。PLA2G12A的遗传缺陷或抗体介导的中和抑制致病性Th17分化并改善实验模型中的炎症性疾病。总之，这些研究表明脂质代谢对Th17细胞的调控超出胞内脂肪酸合成，涵盖磷脂重塑、细胞外囊泡相关脂质代谢和RORγt的直接脂质依赖调控。值得注意的是，界定LPE [1-18:1]-RORγt和PLA2G12A依赖通路的研究未直接测试肥胖模型；因此，这些脂质通路在多大程度上控制肥胖相关Th17炎症仍有待确定。此外，Th17代谢不能仅用ACC1-LPE-RORγt轴解释。在人类T2D中，脂肪酸摄取增加、长链酰基肉碱积聚和β氧化减少与Th17相关炎症相关，而谷氨酰胺酶依赖代谢、线粒体氧化磷酸化和线粒体结构也调控Th17分化和效应功能。固醇来源代谢物和微生物群来源胆汁酸代谢物同样可直接调控RORγt活性和Th17/Treg平衡。因此，RORγt不仅可被视为单一脂肪酸合成通路的下游因子，还可被视为将脂肪酸、磷脂、固醇和其他营养来源信号整合到Th17转录程序的分子界面。由此，Endo等最初提出的ACC1依赖Th17分化概念已演变为更广泛的分子框架，其中胞内和胞外脂质代谢生成生物活性脂质种类，调控RORγt活性和Th17细胞致病性。ACC1依赖的脂肪酸合成通路、LPE [1-18:1]-RORγt轴以及更近期界定的PLA2G12A-细胞外囊泡-溶血磷脂通路共同阐明脂质代谢网络如何与谱系决定转录程序偶联。这些通路是否以及如何被肥胖的富脂环境所激活仍是重要问题。尽管如此，它们为理解代谢环境变化如何转化为免疫细胞命运和致病性提供了机制基础。肥胖期间脂肪组织免疫细胞从稳态向炎症状态的转变，连同致病性Th17细胞的脂质代谢依赖分化，在图中总结。各免疫细胞群体的主要生理功能、肥胖相关变化、代谢特征和实验证据在表中总结。

5. 肥胖相关炎症性疾病的治疗靶点

肥胖相关炎症性疾病的治疗策略正从直接阻断炎症细胞因子扩展到去除上游代谢应激、使免疫细胞代谢状态正常化以及恢复炎症消退机制的方法。由于营养过剩、脂肪组织功能障碍和免疫细胞代谢重编程在肥胖中相互强化，治疗靶点应在多个层面考虑：减少代谢触发因素、阻断炎症介质、重编程免疫细胞代谢和恢复炎症消退。重要的是，炎症是宿主防御和组织修复所需的必要生理过程；因此，治疗目标不应是完全消除炎症，而是恢复炎症激活、免疫调节和消退之间的适当平衡。

5.1 去除代谢触发因素

肥胖相关炎症最根本的干预是减少过度的代谢负荷本身。通过热量限制减重在肥胖个体中降低C反应蛋白（CRP）和IL-6等全身炎症标志物，减重联合运动可进一步改善代谢和炎症状态。减重/代谢手术后的大幅减重同样与循环炎症介质减少和脂联素增加相关，表明肥胖相关全身炎症的部分逆转。然而，代谢状态改善和组织免疫环境正常化不一定平行发生。表观遗传记忆可在显著减重后仍保留在脂肪组织中，并且某些形式的先天免疫细胞高反应性被报道在代谢减重手术后长期持续。因此，减重是减少代谢触发因素的关键重要手段，但可能无法完全消除肥胖诱导的免疫和代谢记忆。从这一角度看，基于GLP-1的疗法尤其受到关注。在司美格鲁肽2.4 mg的STEP 1-3试验中，超重或肥胖患者的CRP水平与安慰剂相比降低约39-48%，这些变化与体重、腰围和葡萄糖代谢改善相关。在2026年报告的SELECT试验预设分析中，司美格鲁肽在104周时将高敏CRP（hsCRP）降低约38%。值得注意的是，CRP下降早在4-8周即明显，早于大幅减重发生，且在一些未减重患者中也观察到。这些发现表明，GLP-1受体激动作用并非所有抗炎效应都必然继发于减重。同样，双重GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽产生大幅减重，并在SURMOUNT-1分析中也被证明改善多种生物标志物，包括hsCRP、IL-6、瘦素、胰岛素抵抗指数和内皮功能障碍标志物。然而，这些抗炎效应在多大程度上源于免疫细胞内在GLP-1/GIP受体信号仍未解决。免疫细胞中直接肠促胰素受体信号仍不完全明确。特别是，T细胞中GLP-1R丰度低，基于抗体的