药物激发试验前后药物超敏反应患者的焦虑变化：尽管测试结果令人安心，谁仍持续焦虑？

《Journal of Asthma and Allergy》：Anxiety Before and After Drug Provocation Testing in Drug Hypersensitivity: Who Remains Anxious Despite a Reassuring Test?

　　

摘要 目的： 药物激发试验（drug provocation testing，DPT）是诊断药物超敏反应（drug hypersensitivity reactions，DHRs）的金标准。研究人员评估了从基线到DPT后一周焦虑的变化，并确定了哪些患者在阴性（令人安心）测试结果下仍持续焦虑，同时探讨了反安慰剂效应（nocebo response）的相关因素。 患者与方法： 在这项双向（回顾-前瞻性）双中心研究中，155名疑似速发型DHR成人接受了单盲、安慰剂对照的DPT。研究人员在测试前和测试后一周分别使用贝克焦虑量表（Beck Anxiety Inventory，BAI）测量焦虑水平。在全队列中检验了与基线焦虑、残余（测试后）焦虑及反安慰剂效应相关的因素。对于残余焦虑，测试后BAI评分是主要结局指标，敏感性分析仅限于DPT阴性患者。 结果： 147名患者（94.8%）DPT结果为阴性；在57名接受可疑药物测试的患者中，53名（93.0%）成功去标签化。BAI评分从15.7±15.0降至4.8±7.8（p<0.001；r=0.75）。至少中度焦虑（BAI≥16）的比例从41.9%降至5.2%。残余焦虑（BAI≥8）持续存在于36名患者（23.2%），且与基线焦虑相关。基线焦虑主要与严重指数反应、精神病史和低收入相关。特应性（atopy）显示出探索性的、经基线校正的残余焦虑关联（+3.2分；p=0.004）。20.0%的患者出现反安慰剂效应。在探索性多变量分析中，反复既往反应与该效应独立相关（低收入的一致性较低），而基线焦虑则无此关联。 结论： 在这项单臂研究中，DPT后焦虑显著下降，大多数接受可疑药物测试的患者成功去标签化，但阴性结果并未使所有人安心。残余焦虑与基线焦虑升高相关，并与特应性存在较弱的相关性；反安慰剂效应主要与反复既往反应相关。因此，简短的测试前筛查可将针对性心理支持导向那些仅靠测试难以获得安心的患者。

药物激发试验前后药物超敏反应患者的焦虑变化：一项双向双中心队列研究解读

一、研究背景与问题

药物超敏反应（drug hypersensitivity reactions，DHRs）是临床表现类似过敏的药物不良反应，其机制和表型多样，从轻度皮肤表现到过敏性休克不等。不良药物反应影响超过7%的普通人群，其中约三分之一为超敏反应。除急性发作本身常令人突然恐惧外，许多患者报告持续的药物恐惧和回避行为，尤其在可疑药物不明确或涉及多种药物时。药物过敏标签日益被视为以患者为中心的负担：标签未经确认的患者常被拒绝使用一线药物，转而使用疗效较差或费用更高的替代方案。疾病特异性工具如药物超敏生活质量问卷显示，多重标签或严重反应患者的生活质量受损更为严重，而结构化评估与去标签化可减轻这一负担。焦虑通过维持药物回避和使处方复杂化而加重这一负担，因此识别和移除不准确标签兼具临床和心理价值。

药物激发试验（drug provocation testing，DPT）是确认或排除可疑药物及寻找安全替代方案的金标准。除诊断作用外，DPT可能使患者安心。早期研究多为小样本且评估时间在测试后即刻或短期内，提示成人和儿童在DPT后焦虑、抑郁和绝望感均有所下降。然而获益并不均匀：令人安心的测试并不能缓解所有人的恐惧，少数患者——尤其经历严重反应者——恐惧可能持续存在。为何令人安心的结果未能缓解部分患者的焦虑，在药物超敏领域尚不清楚，但更广泛的医学检测文献提供了框架：正常结果往往仅对高健康焦虑患者提供有限且短暂的安心，且安心的维持取决于基线焦虑和疾病信念，而非仅取决于结果本身。特质焦虑、对躯体症状的灾难化解释以及多年携带"过敏"标签的心理影响可能进一步限制单次测试所能提供的安心。

测试过程中可能出现相关现象：预期性焦虑和消极预期可产生主观症状（如瘙痒、刺痛或咽喉不适），而无客观反应证据。此类反安慰剂效应（nocebo response）在DPT中常见，大型多中心系列报道约四分之一患者出现，并与焦虑、抑郁及性别、教育程度和特应性状态等患者特征相关。因其可能被误认为真正反应，故对诊断解读和患者体验均具相关性。研究团队此前的病例对照研究发现DHR成人患者的焦虑和死亡焦虑高于过敏性鼻炎对照组，并明确呼吁对诊断测试后焦虑进行纵向评估。本研究正是回应这一空白。

二、研究设计与主要结论

本研究为双向（回顾-前瞻性）、单臂、双中心队列研究，纳入155名连续就诊的疑似速发型DHR成人，于土耳其伊兹密尔两家三级过敏与临床免疫学中心（中心1，n=121；中心2，n=34）在2023年10月至2024年10月的12个月期间接受DPT。研究人员在DPT前及一周后评估焦虑变化，主要目的是识别尽管测试结果令人安心仍持续焦虑的患者，同时探讨基线焦虑的决定因素和反安慰剂效应的相关因素。

研究得出以下主要结论：DPT后一周焦虑显著下降，BAI评分从15.7±15.0降至4.8±7.8（p<0.001；r=0.75），至少中度焦虑（BAI≥16）的比例从41.9%降至5.2%。147名患者（94.8%）DPT阴性；57名接受可疑药物测试者中53名（93.0%）成功去标签化。残余焦虑（BAI≥8）持续存在于36名患者（23.2%），与基线焦虑相关。基线焦虑的独立决定因素为严重指数反应（B=11.05）、精神病史（B=12.84）和低收入（B=6.07）。特应性虽不预测基线焦虑，但与残余焦虑呈基线校正后的探索性关联（+3.2分；p=0.004）。反安慰剂效应发生于20.0%的患者，多变量分析中反复既往反应（OR=2.72）和低收入（OR=2.35）与其独立相关，而基线焦虑无此关联。研究将DPT重新定位为诊断与心理干预相结合的手段，建议通过简短的测试前焦虑筛查，将针对性心理支持导向那些仅靠测试难以获得安心的患者。

三、关键技术方法

研究采用双向（回顾-前瞻性）设计，基线BAI在首次门诊获得，测试后BAI在DPT一周后获得。DPT为单盲、安慰剂对照的分级药物激发，由相应给药途径实施，以安慰剂步骤开始，观察30分钟后分三步（25%、25%、50%单次治疗剂量）给予药物，每步间隔30分钟，末次给药后继续观察1-2小时。测试选择可疑药物或替代药物由主管变态反应专科医师根据临床病史决定。阳性DPT定义为出现与指数反应相符的客观体征；仅有主观症状而无客观体征者归类为反安慰剂效应。焦虑采用贝克焦虑量表（BAI）土耳其语验证版测量。指数反应最大严重度采用Ring和Messmer分级（I-IV级），分析为有序等级并二分为严重（III-IV级）与非严重（I-II级）。统计方法包括Wilcoxon符号秩检验、McNemar检验、一般线性模型、逻辑回归、Firth惩罚逻辑回归、HC3稳健标准误、bootstrap置信区间、乐观校正AUC及Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正。

四、研究结果

队列、DPT结局与焦虑变化： 155名接受DPT的成人纳入分析，平均年龄44.1±14.8岁，120名（77.4%）为女性。抗生素（57.4%）和镇痛药/非甾体抗炎药（NSAIDs；53.5%）为最常见可疑药物类别。23名（14.8%）有精神病史。DPT阴性147名（94.8%）。57名（36.8%）接受可疑药物测试，其中53名（93.0%）阴性并允许去标签化；98名（63.2%）接受替代药物测试。BAI从15.7±15.0降至4.8±7.8（中位降幅9.5分，95% CI 7.0-11.5；p<0.001；r=0.75）。至少中度焦虑比例从41.9%降至5.2%（p<0.001）。119名患者评分下降，26名不变，10名上升。65名基线至少中度焦虑者中35名（53.8%）测试后达最低范围。84名（54.2%）改善至少一个Beck类别，仅1名移至更高类别。严重反应（III-IV级）患者改善均值15.1分，I-II级者为7.3分（p=0.004）。

基线及残余焦虑的决定因素： 单变量分析中，女性、严重指数反应、精神病史和低收入患者基线焦虑更高；除反应频率外均通过FDR校正。多变量模型中，基线焦虑的独立决定因素为严重指数反应（B=11.05，95% CI 6.93-15.17）、精神病史（B=12.84，95% CI 7.02-18.67）和低收入（B=6.07，95% CI 1.44-10.71）。测试后一周，36名（23.2%）有残余焦虑（BAI≥8）。经基线校正后，特应性患者测试后一周评分约高3分（B=3.17，95% CI 1.01-5.33；p=0.004），经多重比较校正后为边缘性关联，视为探索性发现。精神病史呈类似探索性关联（B=3.97，95% CI 0.95-6.98）。作为二分类终点，残余焦虑与基线BAI（OR=1.09/分，95% CI 1.06-1.13）及特应性（OR=3.47，95% CI 1.38-8.69；p=0.008）相关，乐观校正AUC为0.846，基线BAI单独为0.841。特应性关联在更高阈值（BAI≥10）下减弱，排除两个高影响观测值后效应减小。

反安慰剂效应： 31名（20.0%）患者出现反安慰剂效应：18名在安慰剂阶段，13名在活性剂量阶段。最常见症状为瘙痒（10/31，32.3%），其次为麻木或头痛（6）、咽喉感觉（5）、恶心或呕吐（3）、呼吸困难（2）、心动过速（2）、疲劳（2）和消化不良（1）。单变量分析中，反安慰剂应答者基线焦虑更高，更多为低收入和已婚者，更常有反复既往反应，而药物过敏家族史较少见；均未通过多重比较校正。多变量模型中，反复既往反应（OR=2.72，95% CI 1.17-6.33）和低收入（OR=2.35，95% CI 1.02-5.42）独立相关，基线焦虑无此关联。反复既往反应关联在校正中心和扩展模型后持续，而低收入关联在校正中心后减弱且不再显著。

五、讨论与结论

研究讨论指出，焦虑在DPT后一周显著下降，且大多数接受可疑药物测试者成功去标签化（53/57；93.0%）。评估在测试后一周而非即刻进行，说明降幅超越了测试当天；是否持续超过一周尚不可知。无论测试可疑药物还是替代药物，焦虑降幅相当，这与获益源于解决诊断不确定性而非清除特定药物一致。由于缺乏未测试对照组，降幅不能单独归因于DPT；均值回归、焦虑自然进程和临床接触的安抚作用也可能有贡献。约四分之一的患者（23.2%）测试后一周仍有至少轻度焦虑，残余焦虑与基线焦虑相关，并与精神病史和特应性呈探索性关联。这符合安心文献的结论：正常结果对高健康焦虑或消极疾病信念患者的安抚作用最弱。特应性不预测基线焦虑但与残余焦虑呈适度、基线独立的升高相关，符合特应性疾病与焦虑抑郁共病的文献，但孟德尔随机化不支持特应性皮炎的直接因果效应，故特应性更宜解释为脆弱性标志而非药物特异性恐惧的原因；该关联经多重比较校正后仅边缘显著，应视为需确认的信号。反安慰剂效应发生于20.0%的患者，最常见为瘙痒，多与指数反应不同；仅安慰剂定义会漏掉31例中13例活性剂量阶段发生的反应，这支持在整个激发过程中要求客观体征。多变量模型中反复既往反应是最一致的独立相关因素，符合学习和条件化机制；低收入亦独立相关但校正中心后减弱。即使轻度残余焦虑也可能具有临床意义，因其足以在令人安心结果下维持对测试药物的回避。简短筛查基线焦虑，特别关注精神病史及可能的特应性患者，可识别那些仅靠DPT难以获得安心的患者；基线评分单独即可良好区分残余焦虑（AUC 0.84，未经外部验证）。但设计无对照组，焦虑降幅中可归因于DPT本身的大小不确定，且未测试咨询是否改善结局，故为需对照研究验证的假设而非既定建议。

研究结论为：DPT提供双重获益——在大多数接受可疑药物测试的患者中安全移除不准确标签，且一周内焦虑显著下降。但无对照组，此降幅不能单独归因于测试。心理获益并不均匀：测试期间五分之一患者出现反安慰剂效应，最一致地与反复既往反应相关，低收入相关性较弱；即使阴性结果后，残余焦虑仍与较高基线焦虑相关，并与特应性呈探索性关联。较高基线焦虑反过来反映严重指数反应、精神病史和社会经济脆弱性。将DPT视为诊断与心理干预相结合的手段，配合简短的测试前基线焦虑筛查，可将安心扩展到少数可能仍持续担忧的患者。这些适用于阴性测试患者的发现需在更大队列中确认，针对性支持措施的潜在获益应在对照研究中评估。