《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Conversion Surgery After HAIC-Based Combination Therapy with Targeted Therapy and Immune Checkpoint Inhibitors for Initially Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective Cohort Study
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背景：对于初始不可切除肝细胞癌（HCC）患者中经肝动脉灌注化疗（HAIC）为基础联合治疗获得应答的特定人群，转化手术可能提供根治性治疗机会。研究人员量化了转化手术的发生频率，考察了与手术转化相关的因素，并采用可校正永恒时间偏倚的分析方法评估了生存与病理结局。方
背景：对于初始不可切除肝细胞癌（HCC）患者中经肝动脉灌注化疗（HAIC）为基础联合治疗获得应答的特定人群，转化手术可能提供根治性治疗机会。研究人员量化了转化手术的发生频率，考察了与手术转化相关的因素，并采用可校正永恒时间偏倚的分析方法评估了生存与病理结局。方法：研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2020年9月至2023年6月期间接受HAIC联合靶向治疗与免疫检查点阻断治疗的216例初始不可切除HCC患者。转化手术与生存之间的关系采用时间依赖Cox回归及预设的180天界标分析（landmark analysis）进行考察。由两名肝脏病理学家独立评估病理应答。结果：47例（21.8%）患者接受了转化手术，其中16例（34.0%）达到病理完全缓解（pCR）。中位总生存期（OS）为22.7个月（95%置信区间[CI]，21.1–25.8），中位无进展生存期（PFS）为13.7个月（95% CI，10.9–16.2）。在校正的180天界标分析中（OS分析纳入211例患者，PFS分析纳入166例患者），转化手术与较低的死亡风险（风险比[HR]，0.30；95% CI，0.16–0.59；P < 0.001）及较低进展或死亡风险（HR，0.32；95% CI，0.16–0.64；P = 0.001）相关；时间依赖Cox模型得出了一致的结果。白蛋白≥ 35 g/L与转化手术几率较高相关（比值比[OR]，5.47；95% CI，1.75–17.06），而多灶性肿瘤与转化手术几率较低相关（OR，0.13；95% CI，0.06–0.29）。在切除患者中，探索性未校正分析显示pCR与有利的术后结局相关。结论：216例患者中有47例（21.8%）在HAIC为基础联合治疗后接受了转化手术。在校正治疗时机后，转化手术与有利的OS和PFS相关。然而，鉴于本回顾性研究存在残余混杂与治疗选择偏倚，因果推断仍然受限。pCR的预后价值尚需在更大规模的前瞻性队列中验证。
研究背景：肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的主要原因之一，2022年为第六大常见诊断癌症和第三大癌症死亡原因。尽管监测与治疗不断进步，许多患者确诊时已不适合根治性切除、肝移植或局部消融。HCC治疗选择依据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统，综合肿瘤负荷、肝功能与体力状态。以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案是许多晚期HCC患者的首选一线选择，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为特定患者的替代方案，但仅部分患者能获得足以允许后续根治性切除的疾病控制。肝动脉灌注化疗（HAIC）将高浓度细胞毒药物直接递送至肝脏肿瘤，在特定不可切除HCC患者（尤其伴门静脉侵犯者）中较单纯全身治疗显示出更好的肿瘤控制。转化手术指非手术治疗将初始不可切除疾病转化为技术和肿瘤学上可切除状态后所行的根治性意图切除。随着免疫检查点抑制剂与靶向药物的出现，整合局部区域化疗与全身治疗的HAIC为基础联合策略日益受到探索，显示出有希望的肿瘤控制并为特定患者提供后续手术转化机会。然而，现有证据主要来自异质性回顾性队列，易受治疗选择偏倚影响；手术再评估标准与病理应答的预后意义仍不确定；转化手术成功后全身治疗如何继续亦缺乏证据。此外，观察性比较易受永恒时间偏倚影响，因患者须自治疗开始存活至手术方能被归为手术组，自治疗开始即将其归为暴露可能人为有利于手术组。
研究开展与结论：本研究为单中心回顾性队列研究，在湖北医药学院太和医院开展，纳入216例初始不可切除HCC患者，主要目的为估计HAIC为基础联合治疗后的转化手术率，次要目的为识别与转化手术相关的基线因素、刻画病理应答，并采用旨在校正永恒时间偏倚的方法评估转化手术与OS、PFS的关联；在切除患者中还探索了pCR与术后生存的关联。结论为：216例中47例（21.8%）接受转化手术；在校正治疗时机后转化手术与较长OS和PFS相关，但因观察性设计不应解读为因果治疗效应；pCR结果为探索性、产生假设性，需更大前瞻性队列验证。重要意义在于为HAIC为基础联合治疗模式下转化手术策略的获益评估提供了采用时间依赖Cox模型与界标分析双互补方法校正永恒时间偏倚的证据，并提示白蛋白水平与肿瘤灶性可能为手术再评估提供参考（但不作为决定因素），同时明确了pCR预后价值与术后全身治疗策略尚待前瞻性研究确立。
关键技术方法：单中心回顾性队列，纳入2020年9月至2023年6月于湖北医药学院太和医院接受HAIC-FOLFOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶与奥沙利铂）联合靶向治疗及免疫检查点抑制剂、且至少完成1个周期的初始不可切除HCC患者216例，随访行政截止日期为2025年12月31日；采用时间依赖Cox回归（手术状态于手术日由0变为1）与预设180天界标分析（敏感性分析用90天与270天界标）校正永恒时间偏倚；由两名对临床结局设盲的肝脏病理学家独立评估病理应答，分歧经共同复核达成共识；统计采用R 4.6.1。
研究结果：
患者人群与治疗应答：共纳入216例，47例（21.8%；95% CI，16.4%–27.9%）接受转化肝切除，169例（78.2%）未接受。47例手术患者自首次HAIC至手术的中位间隔为142.0天（四分位距[IQR]，112.5–193.0；范围68–1285）。基线不均衡最大者为多灶性肿瘤（手术组21.3% vs 无手术组66.9%；绝对标准化均数差[SMD]，1.03）、白蛋白≥ 35 g/L（91.5% vs 66.3%；SMD，0.65）和Child–Pugh B级（2.1% vs 18.9%；SMD，0.57）。患者中位接受3.0次HAIC（IQR，2.0–4.0）。按改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）最佳影像学应答为完全缓解29例（13.4%）、部分缓解97例（44.9%）、疾病稳定64例（29.6%）、疾病进展26例（12.0%）；客观缓解率为58.3%（126/216；95% CI，51.5%–65.0%），疾病控制率为88.0%（190/216；95% CI，82.9%–92.0%）。
生存结局：截至行政数据截止，216例中发生149例死亡和160例进展或死亡事件；采用反向Kaplan–Meier法估计的中位随访时间为44.5个月（95% CI，41.4–47.1）。中位OS为22.7个月（95% CI，21.1–25.8），中位PFS为13.7个月（95% CI，10.9–16.2）；1、2、3年OS率分别为86.6%、48.5%、32.6%，相应PFS率分别为53.7%、33.2%、26.5%。
校正永恒时间偏倚的分析：180天界标OS分析纳入211例界标时存活患者，其中31例已于第180天前接受转化手术、180例未接受，分别发生10例和134例死亡；转化手术与较低死亡风险相关（校正HR，0.30；95% CI，0.16–0.59；P < 0.001）。界标PFS分析纳入166例界标时存活且无进展患者，其中29例接受转化手术、137例未接受，分别发生9例和101例进展或死亡事件，校正HR为0.32（95% CI，0.16–0.64；P = 0.001）。将转化手术作为时变暴露的时间依赖Cox模型得出一致关联：死亡风险校正HR为0.24（95% CI，0.13–0.42；P < 0.001），进展或死亡风险校正HR为0.38（95% CI，0.23–0.62；P < 0.001）。排除人工裁定手术记录、留一法影响分析及时间依赖Cox模型替代设定均未实质性改变生存关联估计；270天替代界标分析支持主要发现，而90天估计方向相似但因仅5例患者接受手术而不精确；纳入Child–Pugh分级的敏感性分析结果亦保持一致。
与转化手术相关的基线因素：在预设多因素logistic回归模型中，白蛋白≥ 35 g/L与转化手术几率较高相关（OR，5.47；95% CI，1.75–17.06；P = 0.003），多灶性肿瘤与几率较低相关（OR，0.13；95% CI，0.06–0.29；P < 0.001）；BCLC B/C期、门静脉癌栓与肝外转移与转化手术无显著关联。
手术与病理结局：47例转化手术患者中，45例（95.7%）实现R0切除（显微镜下切缘阴性），2例（4.3%）为R1切除（显微镜下切缘阳性）。全部47例切除标本均可行病理评估，16例（34.0%）达到pCR，31例（66.0%）残留存活肿瘤；微血管侵犯（MVI）存在10例（21.3%）、缺如37例（78.7%）；3例（6.4%）病理证实淋巴结或远处转移。因样本量小未行方案特异性比较。
按病理完全缓解状态的术后生存：47例手术患者中，pCR组16例发生1例死亡和1例进展或死亡事件，非pCR组31例发生13例死亡和18例进展或死亡事件。与非pCR相比，pCR与较长的术后OS（未校正HR，0.10；95% CI，0.01–0.76；P = 0.027）和PFS（未校正HR，0.07；95% CI，0.01–0.51；P = 0.009）相关；因手术队列小、事件数有限（尤其pCR组），未拟合多因素生存模型，上述结果应视为探索性。
讨论部分总结：本单中心回顾性队列中，216例初始不可切除HCC患者有47例（21.8%）在HAIC为基础联合治疗后接受转化手术；时间依赖Cox模型与180天界标分析均显示转化手术与有利OS和PFS相关（校正HR分别为0.24与0.38，界标分析为0.30与0.32）。界标分析与时间依赖Cox模型为减少观察性研究中的永恒时间偏倚提供了互补方法，但这些分析虽校正永恒时间偏倚，却不能消除适应证混杂或治疗选择偏倚；尽管校正了已测基线协变量，动态变化的肿瘤应答、肝功能、体力状态与可切除性仍可能同时影响手术选择与生存，故所观察关联不能确立转化手术的因果获益。本队列转化率约五分之一，已报道转化率因治疗方案、肿瘤负荷、不可切除与可切除定义、多学科筛选及计算分母差异而在研究间差别很大；Zhang等人在不可切除HCC真实世界队列中报道较低的转化手术率，而本分析限于启动特定HAIC为基础联合策略的患者，故这些估计不能直接比较，也不应解读为某一转化策略更有效的证据。本手术队列pCR率为34.0%，与小型异质性真实世界转化队列报道的39.1%及经动脉化疗栓塞联合仑伐替尼与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂的多中心队列报道的32.9%相近，后者亦发现主要病理应答与pCR和有利术后生存相关，与本发现大体一致；然而本术后分析仅基于47例患者，pCR组每个生存终点仅1例事件，故所观察关联的幅度与持久性仍不确定，需更大规模、更长随访且结局事件充足的前瞻性队列验证。白蛋白≥ 35 g/L与转化手术几率较高相关、多灶性肿瘤与几率较低相关：白蛋白保存可能反映更好的肝脏合成功能、营养状态及耐受强化联合治疗与后续切除的能力；多灶性疾病可能提示更大的肝内肿瘤负荷及不利于在保留足够未来残肝前提下完整切除的分布。门静脉癌栓、BCLC B/C期与肝外转移未检出统计学显著关联，但相应估计不精确，不应解读为无关联的证据；因此这些基线特征应被解读为多学科治疗选择的伴随因素，而非因果决定因素或经过验证的资格预测工具。pCR与术后生存的关联可能提示pCR是治疗敏感肿瘤生物学的标志而非生存改善的直接中介；HCC在免疫细胞浸润与免疫微环境格局上存在显著异质性，肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤抗原性及Wnt/β-catenin相关免疫排斥被认为是免疫检查点阻断应答的潜在相关因素，联合治疗后残留存活肿瘤则可能反映肿瘤内在耐药及涉及免疫细胞浸润受损与血管生成信号的免疫抑制微环境；由于本队列未行分子与空间免疫分析，这些解释仍属假设，未来需将病理应答评估与分子及免疫分析整合以阐明治疗敏感性与术后复发的生物学决定因素。结果支持对接受HAIC为基础联合治疗的特定患者进行反复多学科再评估；基线白蛋白浓度与肿瘤灶性可为其提供参考，但不应作为转化手术再评估的决定因素，应综合考量治疗应答、技术可切除性、肝功能、体力状态、血管侵犯、肝外疾病、肿瘤分布及预期未来残肝；行切除时应以在保留足够功能性未来残肝的同时实现R0切除为目标；因按pCR状态的术后分析为探索性且基于少量结局事件，术后治疗决策不应仅依据pCR状态，转化手术后最佳术后治疗策略仍不确定，需前瞻性评估。本研究优势包括采用时间依赖Cox与界标分析互补校正永恒时间偏倚、由两名肝脏病理学家对所有切除病灶独立设盲复核、敏感性分析支持生存关联的一致性；局限性包括单中心回顾性设计限制外推性且仍易受残余混杂与治疗选择偏倚影响（时间依赖或界标分析均不能消除）、仅1例手术患者为Child–Pugh B级限制该亚组推断、界标估计对各时间点可用手术暴露敏感（尤其90天时仅5例已手术）、手术队列小且pCR组每个生存终点仅1例事件致无法可靠多因素校正并限制估计精度、虽中位随访44.5个月但后期时间点仍在险患者很少、部分靶向与免疫治疗方案存在异质性且记录不完整致无法可靠进行方案特异性比较（这些方案抗肿瘤活性可能不同，治疗异质性可能同时影响转化手术可能性与后续生存，构成潜在残余混杂来源）、缺乏全面围手术期资料致无法充分评估转化手术的手术安全性。未来多中心前瞻性研究应确立转化手术的标准化资格标准与时机、明确术后全身治疗的作用并验证治疗应答的病理与分子标志物，应采用标准化应答与可切除性评估、前瞻性设定的治疗策略及恰当考虑治疗时机与选择的分析方法，纳入分子分型与患者报告结局可能进一步改善患者选择并刻画HAIC为基础转化策略的更广泛临床价值。
研究结论翻译：在接受HAIC为基础联合治疗的初始不可切除HCC患者中，216例里有47例（21.8%）接受了转化手术。在校正治疗时机后，转化手术与较长的OS和PFS相关；然而，鉴于观察性研究设计，这些发现不应被解读为因果治疗效应的证据。pCR相关发现为探索性和产生假设性的，需在更大规模前瞻性队列中验证。
