《Clinical Epidemiology and Global Health》：Hepatitis B and C Seroprevalence Is Similar, but Hepatitis B Seroprotection Is Lower in Patients with Diabetic Foot Infection: A Multicenter Retrospective Study of 4,593 Adults
编辑推荐：
背景：慢性乙型肝炎病毒（HBV）与丙型肝炎病毒（HCV）感染仍是全球重大公共卫生问题。既往研究已报道糖尿病患者中病毒性肝炎患病率升高，但关于晚期糖尿病并发症患者、尤其是糖尿病足感染（DFI）患者肝炎血清学状态的数据有限。本研究旨在比较DFI患者、无DFI的糖尿
背景：慢性乙型肝炎病毒（HBV）与丙型肝炎病毒（HCV）感染仍是全球重大公共卫生问题。既往研究已报道糖尿病患者中病毒性肝炎患病率升高，但关于晚期糖尿病并发症患者、尤其是糖尿病足感染（DFI）患者肝炎血清学状态的数据有限。本研究旨在比较DFI患者、无DFI的糖尿病患者及非糖尿病对照者的HBV与HCV血清流行率及乙型肝炎血清保护率（抗-HBs ≥10 mIU/mL）。方法：本多中心回顾性病例对照研究纳入2019年至2023年间接受评估的4,593例成年患者，包括817例DFI患者、1,892例无DFI的糖尿病患者及1,884例非糖尿病对照者。分析HBV与HCV血清学标志物（HBsAg、抗-HBc IgG、抗-HBs、抗-HCV）。血清保护定义为抗-HBs ≥10 mIU/mL。构建多因素Firth惩罚logistic回归模型以评估独立关联，校正年龄、性别、体质指数、吸烟、饮酒及体力活动；HbA1c在单独模型中评估。另对合并症进行稳定化逆概率处理加权（IPTW）分析作为敏感性分析。结果：各组HBsAg阳性率相似（DFI组：2.24%；无DFI糖尿病组：2.11%；非糖尿病组：2.60%；p>0.05）。抗-HCV阳性率低，校正后差异无统计学意义。然而，与糖尿病及非糖尿病对照者相比，DFI患者乙型肝炎血清保护率（抗-HBs ≥10 mIU/mL）显著更低（分别为28.0% vs. 38.8%和45.4%；p<0.001），且该差异在IPTW加权后仍持续存在（p<0.001）。结论：尽管HBsAg与抗-HCV血清流行率未随DFI状态出现显著差异，但DFI患者乙型肝炎血清保护率显著降低。该高危人群或有必要开展针对性的乙型肝炎血清保护评估并优化疫苗接种策略。
**一、研究背景与问题的提出**
慢性乙型肝炎病毒（HBV）与丙型肝炎病毒（HCV）感染仍是全球慢性肝病的主要原因。据世界卫生组织估计，全球约2.54亿人存在慢性HBV感染、逾5,000万人存在慢性HCV感染，病毒性肝炎每年导致超过100万例死亡。与此同时，糖尿病（DM）患病率快速上升，国际糖尿病联盟（IDF）2023年糖尿病地图集估计全球约5.37亿成人患糖尿病。病毒性肝炎与糖尿病的同步全球增长，要求对二者临床与流行病学交互作用进行更全面评估。已有流行病学证据提示糖尿病与病毒性肝炎之间存在双向复杂关系，多项人群研究报道2型糖尿病人群中HBV和/或HCV感染患病率高于非糖尿病人群，如Lu等与Han等分别在中国和美国报道了该现象；高血清HBV-DNA水平亦与糖尿病发病风险增加相关。研究者提出频繁医疗暴露、反复侵入性操作、免疫失调及糖尿病特征性慢性低度炎症等可能机制。糖尿病足感染（DFI）是糖尿病最严重、资源消耗最大的感染并发症之一，常需长期住院、反复清创、广谱抗菌治疗乃至截肢，患者因而暴露于密集医疗接触与侵入性操作。糖尿病诊疗中因共用血糖监测设备导致的医疗相关HBV传播，已促使指南推荐成人糖尿病患者接种乙型肝炎疫苗。由此产生一个尚未充分探讨的问题：DFI的存在是否在糖尿病本身之外带来慢性HBV或HCV感染的额外风险？此外，糖尿病患者对乙型肝炎疫苗接种的血清学应答降低已在儿童和成人队列中反复证实，但DFI患者——常为病程更长、血糖控制更差、合并症负担更重者的亚组——是否呈现不同的HBV血清保护模式，尚未被系统评价。既往研究多聚焦于糖尿病与病毒性肝炎患病率的关联，专门针对DFI患者乙型肝炎血清保护的数据匮乏。因此，本多中心病例对照研究旨在：（i）比较DFI患者、无DFI糖尿病患者与非糖尿病对照者HBsAg及抗-HCV阳性率；（ii）评估既往HBV暴露标志物；（iii）评估各组乙型肝炎血清保护率（抗-HBs ≥10 mIU/mL）。
**二、主要关键技术方法**
研究采用多中心回顾性病例对照设计，纳入2019—2023年土耳其8个中心感染性疾病与临床微生物学门诊随访的4,593例成人患者，并明确标注各中心样本队列来源；按DFI组（817例）、无DFI糖尿病对照组（1,892例）及非糖尿病对照组（1,884例）分组。糖尿病依美国糖尿病协会（ADA）标准诊断，DFI依美国感染病学会（IDSA）与国际糖尿病足工作组（IWGDF）标准诊断。检测HBV与HCV血清学标志物（HBsAg、抗-HBc IgG、抗-HBs、抗-HCV），以抗-HBs ≥10 mIU/mL定义血清保护；采用Firth惩罚logistic回归进行多因素校正，并以稳定化逆概率处理加权（IPTW）作敏感性分析，以绝对标准化均数差（|SMD|）<0.10判定协变量平衡。
**三、研究结果**
基线特征：共纳入4,593例，女性2,302例（50.12%）、男性2,291例（49.88%）；DFI组男性比例高于对照组（χ2=174.15，df=2，p<0.001）。总体中位年龄58岁（IQR 47–67），DFI组60岁、无DFI糖尿病组61岁、非糖尿病组51岁，组间差异显著（p<0.001）。总体中位体质指数（BMI）25.4 kg/m
2（IQR 24.0–27.3），三组分别为26.89、26与24.3（p<0.001）。DFI组当前吸烟比例最高（50.8%），饮酒比例（14.3%）亦高于对照组，体力活动水平较低者更多见于DFI组（p均<0.001）；慢性肾脏病（19.1%）、冠心病（30.7%）、慢性心力衰竭（7.6%）及系统性血管炎（6.0%）在DFI组更常见（p<0.001），而恶性肿瘤、免疫抑制及风湿性疾病比例在非糖尿病对照组更高（p<0.001）。
血清流行率、血清保护率与抗-HBs滴度：HBsAg结果可及4,576例，阳性107例（2.34%），DFI组2.24%、无DFI糖尿病组2.11%、非糖尿病组2.60%，组间无显著差异（χ2=1.03，df=2，p=0.598）。抗-HBs结果可及2,882例（62.7%），血清保护率分别为28.0%、38.8%与45.4%（p<0.001）；抗-HBs滴度明显右偏，总体中位1.26 mIU/mL（范围0–10,000），三组中位分别为0（0–1,000）、1.95（0–1,000）与3（0–10,000），组间差异显著（H=49.76，df=2，p<0.001）。抗-HBc IgG结果可及1,625例（35.4%），阳性515例（31.69%），三组分别为31.41%、38.26%与27.56%，与分组显著相关（χ2=16.99，df=2，p<0.001）。抗-HCV结果可及4,573例，阳性43例（0.94%），三组分别为0.37%、1.48%与0.64%，组间差异有统计学意义（χ2=10.55，df=2，p=0.005）。
抗-HBs与抗-HBc IgG联合血清学谱：在同时检测两项标志物的1,609例中，DFI组疫苗型免疫谱最少见（13.6% vs. 17.5% vs. 33.7%），易感谱最常见（54.6% vs. 44.1% vs. 38.7%）（p<0.001）；DFI组孤立抗-HBc为13.2%、感染获得性免疫为18.7%。血清保护者中抗-HBc阳性比例在DFI组与无DFI糖尿病组分别为58.0%与59.4%，均高于非糖尿病组的33.4%（p<0.001）。
多因素分析：校正后DFI与HBsAg阳性（aOR 0.62，95% CI 0.13–2.48）及抗-HCV阳性（aOR 1.00，95% CI 0.21–4.30）均无关联；饮酒与HBsAg阳性相关（aOR 12.99，95% CI 2.32–72.89），年龄与抗-HCV阳性相关（每岁aOR 1.04，95% CI 1.01–1.08）。
敏感性分析（IPTW）：加权后所有协变量均达平衡（|SMD|<0.10），HBsAg阳性率仍相近（p=0.748），血清保护率仍以DFI组最低（27.7% vs. 37.9% vs. 46.2%；p<0.001）。
**四、讨论与结论**
讨论指出，糖尿病与HBV/HCV感染的关联已被长期研究，但本研究中DFI组HBsAg与抗-HCV阳性率并未显著高于对照，可有两种解释：其一，即使糖尿病是病毒性肝炎的危险因素，DFI的发生亦未必带来额外风险；其二，研究人群所在地区HBV与HCV呈相对稳定的中度地方性流行及国家HBV疫苗接种政策，可能限制了组间差异。研究还提示，糖尿病患者抗-HBc IgG阳性率较高，反映终生HBV暴露可能增加，但HBsAg阳性率未相应升高，提示暴露后免疫应答总体充分、疫苗接种规划持续发挥保护作用；近60%血清保护的糖尿病患者抗-HBc阳性，而疫苗型谱在DFI组最少见，提示DFI组较低的血清保护主要反映疫苗来源免疫较低。关于抗-HBs水平降低的机制，讨论认为无法区分疫苗接种覆盖率低、疫苗应答不足抑或抗体衰减（因缺乏接种记录），但DFI组抗-HBs低于两个对照组，难以仅用糖尿病解释，可能与DFI患者病程更长、血糖控制更差、微血管与神经病变并发症更重有关；慢性高血糖损害中性粒细胞趋化与吞噬、削弱细胞免疫与适应性免疫，可能降低自然感染后及疫苗诱导的抗体应答；肥胖与吸烟亦负面影响疫苗应答，但IPTW加权后差异持续存在，提示DFI本身可能与较低血清保护相关，尽管不能排除残余混杂。临床与公共卫生意义上，DFI患者频繁就医、反复清创及长期抗菌治疗可能增加血液与体液接触风险，HBV血清保护不足可使其更易发生医院内传播，故标准预防措施与血糖监测设备单人使用至关重要，并应对DFI患者常规评估抗-HBs滴度、对<10 mIU/mL者实施加强或再接种策略。研究优势包括大样本、多中心设计、两个独立对照组及多因素回归与IPTW校正；局限包括回顾性设计、缺乏详细接种史与剂次、无法区分原发无应答与抗体衰减、HBsAg基于单次检测、缺乏HCV RNA与基因型数据、抗-HBs与抗-HBc IgG数据不完整、糖尿病病程与DFI严重程度未一致记录，以及各组抗-HCV阳性例数极少限制统计效能。结论部分译文：总之，本研究显示糖尿病足感染患者HBsAg与抗-HCV血清流行率并未升高，但该组对HBV的血清保护显著更低。这一发现提示，糖尿病患者这一脆弱人群需要重新考虑乙型肝炎免疫策略。有必要开展具备接种史记录的前瞻性研究，评估疫苗应答与细胞免疫参数，以阐明其潜在病理生理机制。
