《Leukemia & Lymphoma》：Care pathway of patients with second-line large B-cell lymphoma treated with CAR T-cell therapies in France
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背景：CAR T细胞（CAR T-cell）治疗已改变复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗格局，axicabtagene ciloleucel（axi-cel）与lisocabtagene maraleucel（liso-cel）均获批用于一线化学免疫
背景：CAR T细胞（CAR T-cell）治疗已改变复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗格局，axicabtagene ciloleucel（axi-cel）与lisocabtagene maraleucel（liso-cel）均获批用于一线化学免疫治疗失败后。关于其诊疗路径的真实世界数据仍有限。本研究为回顾性队列研究，利用法国国家医院索赔数据库（PMSI），描述2022—2024年间在32家中心接受axi-cel或liso-cel二线治疗患者的诊疗路径与医疗资源利用情况。共纳入823例患者（631例［76.7%］接受axi-cel，192例［23.3%］接受liso-cel）。liso-cel组的桥接期更长（48.5天 vs. 38.1天），CAR T输注后早期监测期更短（10.9天 vs. 16.1天）。liso-cel与更少的重症监护病房（ICU）入住（2.1% vs. 14.1%）、更少的托珠单抗（tocilizumab）使用（作为细胞因子释放综合征［CRS］的替代指标，7.8% vs. 48.3%）以及更低的3个月再住院率（54.4% vs. 78.1%）相关。上述描述性数据显示，作为二线LBCL治疗，liso-cel的医院资源使用低于axi-cel。
研究背景：CAR T细胞（CAR T-cell）治疗已被引入并改变了淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的标准治疗格局。对于大B细胞淋巴瘤（LBCL）这一最常见的适应证，CAR T细胞治疗最初于2017年获批用于至少接受过两线治疗后的复发或难治性（R/R）疾病。在法国，最早可用的是axicabtagene ciloleucel（axi-cel）与tisagenlecleucel（tisa-cel），于2018年12月获批，仅限三线或更高线治疗。自2022年起，axi-cel与lisocabtagene maraleucel（liso-cel）亦获批用于R/R LBCL的二线治疗，并正迅速成为欧洲该治疗场景的标准治疗。尽管CAR T细胞治疗革新了LBCL的治疗范式，但其给药过程复杂，输注后需密切监测以管理潜在不良事件，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CRS与ICANS主要发生于输注后第一个月内，而感染性并发症可能更晚出现，风险可持续超过第一个月。已有多部指南旨在统一CAR T细胞治疗的诊疗方案，但仍给临床医师留有一定自由度，因此不同中心、不同CAR T细胞治疗类型之间患者的诊疗路径可能存在差异。
目前存在的问题：关于接受CAR T细胞治疗患者诊疗路径的已发表证据很少。在法国，CAR T目前仅在大学医院开展，所有接受治疗的患者均纳入DESCART登记研究以收集长期数据，但该登记研究并未采集患者诊疗路径或医疗资源利用信息。一项基于法国医院出院数据库（PMSI）的研究报告，住院时间因血液系统恶性肿瘤类型（急性白血病或淋巴瘤）及所给CAR T细胞治疗类型不同而在23.8至37.9天之间变化；该研究在法国CAR T实施一年后开展，纳入485例接受治疗的患者，其中大多数为接受至少两线治疗后axi-cel治疗的LBCL患者（302例，62.3%）。随后一项覆盖2018—2023年五年期的研究报告了1,914例接受CAR T细胞治疗的LBCL患者：同样有五分之四的患者在三线或更高线接受治疗，相近比例（79%）接受axi-cel。因此，仅380例患者在二线场景接受CAR T细胞治疗，其中仅37例接受liso-cel，无法对其诊疗路径进行全面分析。自此前分析以来，更多治疗中心积累了CAR T细胞治疗经验，该治疗在二线场景中更为可及，liso-cel的使用也日益增多，因此有必要在更大患者群体中开展更新分析。
研究目的与设计：本分析的主要目的是描述法国二线接受两种获批CAR T细胞治疗（liso-cel与axi-cel）的LBCL患者的诊疗路径，关注的诊疗路径要素包括CAR T治疗前后住院时长、重症监护病房（ICU）入住及住院期间潜在不良事件的治疗、出院后三个月内的再住院以及院内死亡；次要目的为描述这些患者的基线特征，并记录CAR T细胞治疗后的医疗资源利用情况。研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2022年1月1日至2024年12月31日期间在法国接受axi-cel或liso-cel二线治疗LBCL的患者，使用法国医院索赔数据库PMSI的数据，研究注册于法国健康数据平台（HDH）研究数据库（HDH编号24378399）。研究定义了三个时期以描述诊疗路径：指数住院为CAR T细胞输注所在的那次住院期间，输注日期定义为指数日期，并将其细分为淋巴细胞清除期（自入院至CAR T细胞输注、期间给予淋巴细胞清除化疗）与早期监测期（自CAR T细胞输注后即刻至出院）；桥接期定义为白细胞分离术与指数住院之间的时期；随访期定义为自指数住院结束至随访期结束（研究终点为2024年12月31日）。合并症在指数日期前四年内检索。基线信息包括指数日期时的年龄与性别；关注的合并症通过历史期内ICD-10编码识别；既往因LBCL住院通过出院小结中的ICD-10编码C83.3识别。为评估诊疗路径，研究人员确定了指数住院时长（包括淋巴细胞清除期与早期监测期）及相关医疗资源利用。医疗资源利用在两个不同时期评估：早期监测期内评估可能与早期CAR T细胞毒性（CRS与ICANS）管理相关的药物使用，以及任何ICU入住的数量与时长；出院后随访期内评估医疗资源利用，尤其关注再住院。数据按每种CAR T细胞治疗分别以纯描述性方式分析，分类变量以频数与百分比表示，连续变量以均值及标准差（SD）或中位数及四分位距（IQR）表示。
研究结果：共3,572例法国淋巴瘤患者在2022—2024年间于32家专业中心（均为大学医院）接受抗CD19 CAR T细胞治疗。使用适应证特异性药物编码识别接受CAR T细胞治疗的患者，共823例因二线LBCL接受治疗而纳入，其中631例（76.7%）接受axi-cel，192例（23.3%）接受liso-cel。
患者特征：axi-cel组中位年龄为61.0岁（IQR：51.0至69.0岁），liso-cel组中位年龄为64.1岁（IQR：57.5至74.0岁）。超过四分之一的axi-cel患者年龄≥69.0岁，超过四分之一的liso-cel患者年龄≥74.0岁。liso-cel患者较axi-cel患者更常合并糖尿病（+8%）或慢性缺血性心脏病（+5%），其余合并症发生率两组相似。既往作为一线治疗接受自体干细胞移植者，liso-cel组为3.3%，axi-cel组为1.6%。自首次因LBCL住院起的平均时间，liso-cel组（10.3个月）长于axi-cel组（9.0个月）。
各时期时长：桥接期在liso-cel患者中长于axi-cel患者；而CAR T输注后监测期在liso-cel患者中较axi-cel患者短5.2天（10.9天 vs. 16.1天）。
早期监测期医疗资源利用——指数住院期间的重症监护：93例患者（11.3%）在指数住院期间入住ICU，axi-cel患者（89例，14.1%）较liso-cel患者（4例，2.1%）更常见。ICU平均住院时长为5.6±6.5天。需要重症监护的患者CAR T输注后总监测期更长（26.9±17.8天），而未需要者为13.4±6.2天。
指数住院期间潜在毒性治疗：总体368例患者（44.7%）接受了可能用于缓解CAR T细胞治疗不良事件的药物，axi-cel组（343例，54.4%）较liso-cel组（25例，13.0%）更常见。最常用者为托珠单抗，被视为临床相关CRS发生的替代指标，共320例患者（38.9%；axi-cel组305例，liso-cel组15例）使用；其中134例（42%）接受三剂或以上，包括57例（18%）接受三剂、77例（24%）接受四剂。唯一在>5%患者中使用的其他治疗为免疫球蛋白，共55例（6.7%；axi-cel组47例，liso-cel组8例）。伏立康唑（可能为感染的替代标志物）使用者11例（1.3%；axi-cel组10例，liso-cel组1例）。
出院后随访期：住院结束时，618例患者（75.1%；axi-cel组72.9%，liso-cel组82.3%）直接出院回家。20例患者院内死亡，主要在axi-cel组（18例，liso-cel组2例）。其余185例患者（22.5%）转至其他病房或照护机构（axi-cel组153例，24.2%；liso-cel组32例，16.7%）。指数住院后存活出院的803例患者中，738例（91.9%）随访至少三个月。在此出院后三个月内，542例（73.4%）至少再住院一次，axi-cel组（78.1%）较liso-cel组（54.4%）更频繁。该三个月内共发生3,152次住院，其中1,185次（37.5%）住院时长≤1晚，1,091次（34.6%）>1晚，876次（27.8%）时长不确定。
关键技术方法：本研究为基于法国国家医院索赔数据库（PMSI）的回顾性队列研究，数据来源为覆盖全法公立与私立医院住院患者的行政数据库，患者经唯一标识符实现不同住院记录的链接；研究人群为2018年1月1日至2024年12月31日接受CAR T细胞治疗、且最迟于2024年12月31日出院的成年患者，分析人群限定为使用适应证特异性药物编码（axi-cel：CAXIC02、I000653；liso-cel：CLISO01、CLISO02、I000658）报销用于LBCL二线治疗者；通过ICD-10编码识别合并症与既往LBCL住院；以描述性统计分析各CAR T细胞治疗的诊疗路径与资源利用。
讨论部分总结：本研究评估了2018—2024年间法国823例接受二线CAR T细胞治疗的LBCL患者的诊疗路径。整个流程平均约两个月，包括两至三周住院。与接受axi-cel的患者相比，接受liso-cel的患者早期CAR T监测期更短（11天 vs. 16天），用于管理早期CAR T细胞毒性（如CRS与ICANS）的药物使用更少，出院后三个月内再住院频率更低（54.4% vs. 78.1%），院内死亡率也更低（1.0% vs. 2.9%）；这些差异可能反映liso-cel并发症更少或更轻。研究优势包括数据采集的完整性，涵盖法国所有接受CAR T细胞治疗的患者，排除了纳入偏倚并确保对法国CAR T细胞治疗临床实践的代表性，样本量相对较大以支持稳健分析；特别是二线接受CAR T细胞治疗的患者数较该数据库此前分析翻倍以上，接受liso-cel治疗的患者数增加五倍以上，使稳健的亚组分析成为可能。主要局限性在于保险索赔数据库缺乏临床数据：无LBCL严重程度或CAR T细胞治疗应答信息；ICANS与CRS等重要潜在并发症无法在数据库中直接识别，其发生系由可能相关药物的使用推断；任何操作或干预、ICU入住或急诊就诊、治疗给药的原因均未记录；在医院外（血库）进行的白细胞分离术未记录于PMSI数据库，约四分之一患者桥接期长度未知；由于PMSI仅明确识别单独筹资的昂贵药物（如托珠单抗），故无法获得桥接治疗、一般标准抗感染药物使用、治疗后用于治疗ICANS的抗癫痫药物以及桥接期治疗方案的信息；死亡原因信息亦非系统可得。自2022年两种治疗均可用于R/R LBCL二线治疗以来，四分之三接受治疗的患者使用axi-cel，这可能反映axi-cel已在其三线场景可用四年、医师使用经验丰富且更为熟悉。此外，既往三线经验可能使医师具备更好避免与管理不良事件的能力，这可能促成本研究中托珠单抗使用率（axi-cel 48%、liso-cel 8%）低于关键性试验（axi-cel的ZUMA7试验为65%，liso-cel的TRANSFORM试验为24%），后者开展时这些治疗仍属实验性。这一假设得到此前PMSI中CAR T研究的支持，即治疗中心经验越丰富，输注后监测的住院时间越短。此外，这些试验中CRS系系统性评估并按预设方案管理，而常规实践并非如此；法国该适应证接受CAR T治疗患者的风险特征也可能与临床试验纳入者不同，但PMSI中无临床变量信息。由于不良事件未专门记录，CAR T细胞治疗的安全性无法在PMSI中直接评估；本研究中ICU入住与个别昂贵药物的给药被视为某些严重不良事件的替代指标。尽管ICU入住为罕见事件（约每十例患者中一例），但axi-cel患者较liso-cel患者频繁六倍以上。托珠单抗给药在axi-cel组亦显著更高，可视为临床相关CRS发生的替代指标，因其为该症的特异性治疗；由于接受托珠单抗的患者中42%接受三或四剂（包括24%接受四剂），研究人员倾向于将其给药解读为具有临床意义CRS的标志。伏立康唑使用在axi-cel组亦更高，可能为感染的替代标志物，而感染是接受CAR T细胞治疗患者非复发死亡的主要原因。本研究结果与DESCART登记研究近期数据一致，后者报告在白细胞分离与输注时临床差异校正后，与axi-cel相比liso-cel安全性特征更有利，ICANS、CRS、ICU转科与非复发死亡率更低。由于本研究与DESCART分析均未将患者随机分组，尚不能明确liso-cel更有利的安全性特征是治疗的内在特性，还是反映其用于严重不良事件风险较低的患者；liso-cel住院并发症率较低也可能由其CAR T早期监测期较短所解释。值得注意的是，在III期随机试验中axi-cel报告的CRS与ICANS较liso-cel试验更频繁，尽管两种CAR T细胞治疗未直接比较；此外，近期一项纳入临床试验与观察性研究的荟萃分析报告，axi-cel给药后CRS与ICANS发生率较liso-cel高两倍。除DESCART登记研究外，本研究结果尚可与其他研究中R/R LBCL患者CAR T细胞治疗的真实世界数据比较。迄今多数可得研究报告的是三线接受axi-cel或tisa-cel治疗的患者；主要在三级场景比较axi-cel与liso-cel的研究报告两者疗效相似，而liso-cel安全性特征更优。本研究中法国的平均静脉至静脉时间（即桥接期与CAR T前监测期之和）较美国既往报告（<40天）更长（axi-cel 44天，liso-cel 54天），可能源于法国研究中心与CAR T细胞处理单位之间T细胞转运的后勤障碍。日本一项混合二线与三线场景的liso-cel观察性研究亦报告CRS与ICANS发生率低（<2%）。一项聚焦多发性骨髓瘤抗B细胞成熟抗原CAR T细胞治疗的美国食品药品监督管理局不良事件报告系统安全信号报告因排除axi-cel与liso-cel而不适用于本研究；该有力方法使所评估不同CAR T细胞治疗的差异性毒性得以量化，对liso-cel与axi-cel开展类似分析无疑具有意义。在Cordas Dos Santos等对干预性与观察性研究非复发死亡数据的荟萃分析中，LBCL的非复发死亡在各治疗线间相似，且axi-cel患者高于tisa-cel或liso-cel患者。尽管本研究仅评估院内死亡且无死亡原因信息，结果与axi-cel患者死亡风险更高相一致。目前住院时间因而床位占用时间相对较长，意味着同时可治疗的患者数量有限；鉴于R/R LBCL发病率约为1/100,000，将CAR T细胞治疗推广至更多中心对于确保治疗供给匹配需求十分重要，尤其在CAR T细胞治疗现已可用于二线的情况下。此外，由于liso-cel平均住院时长较axi-cel短、再住院率与ICU入住率更低，更广泛使用liso-cel可能有助于缓解CAR T细胞治疗需求增长带来的医院资源压力。研究人员观察到自首次住院至CAR T细胞治疗的间隔（九至十个月）相对较短；然而，既然二线CAR T已被证明可带来持久生存获益，积极监测接受一线R-CHOP化疗的患者以快速识别复发、及时规划并提供二线CAR T细胞治疗十分重要。同样，需寻找缩短桥接期（尤其对liso-cel）并优化桥接方案的解决办法，以限制白细胞分离后感染或疾病复发的风险。本研究结果提示若干未来研究方向：首先，需收集更多患者数据并延长随访以评估长期结局，更大的样本量可支持用多变量分析稳健评估院内与出院后不良结局的危险因素；其次，对CAR T细胞治疗执业医师开展调查以识别影响CAR T细胞治疗选择的因素（如中心经验、感知的风险获益特征或后勤问题）亦具意义；此外，分析32家治疗中心间诊疗路径时长的变异以及研究期间的时间趋势，有助于判断随着中心经验积累实践是否更趋同质；最后，将PMSI中患者与DESCART登记研究中患者链接，可获得较任一数据源单独使用时更全面的法国CAR T细胞输注患者图景、健康结局与医疗资源利用情况。
研究结论：这项全国性真实世界研究突显了法国R/R LBCL二线CAR T细胞治疗患者中，axi-cel与liso-cel在诊疗路径与医疗资源利用方面具有临床相关差异。尽管无法确定因果关系，接受liso-cel的患者较接受axi-cel的患者表现出更短的CAR T输注后住院时间（包括更短的输注后住院时间）、显著更低的ICU入住率以及出院后三个月内更少的再住院。这些发现提示，更广泛使用liso-cel可能有助于缓解CAR T细胞治疗需求上升带来的医院资源压力。
