白藜芦醇（Resveratrol）抗白血病的作用机制与治疗潜力研究进展

《OncoTargets and Therapy》：Mechanisms and Therapeutic Potential of Resveratrol: Focus on its Effect on Leukemia

　　

摘要专业翻译 在过去十年中，白藜芦醇（Resveratrol）——一种存在于花生、葡萄和浆果中的天然多酚类化合物——因其多样化的药理学特性而引起了显著的科学关注。作为植物抗毒素（phytoalexin）家族的成员，白藜芦醇表现出强效的抗炎、抗氧化和抗癌作用，使其成为多种疾病模型中颇具前景的治疗候选药物。值得注意的是，白藜芦醇在健康细胞中发挥抗氧化活性，而在癌细胞中则发挥促氧化作用。本综述深入概述了白藜芦醇的药代动力学特征和分子机制及其信号通路（如NF-κB、STAT3或Akt/mTOR），并特别关注其对白血病治疗的治疗潜力。研究人员对探讨白藜芦醇对白血病生物学效应的临床前和实验研究进行了广泛的文献综述，重点阐明了其作用机制、药代动力学及其与白血病发生和肿瘤进展中关键分子靶点的相互作用。白藜芦醇已在多种白血病模型中显示出显著的抗增殖效应，主要通过调节细胞周期调控因子、诱导细胞凋亡和抑制血管生成来实现。最新研究结果表明，白藜芦醇可通过使白血病细胞对氧化应激和凋亡信号通路敏感化，从而增强常规化疗药物的疗效。鉴于白藜芦醇能够调节关键致癌通路并使恶性细胞对化疗敏感化，其作为白血病治疗辅助药物具有相当大的应用前景。尽管白藜芦醇在体外具有广谱抗白血病功效，但其较差的口服生物利用度和快速的肝脏代谢仍是阻碍其临床转化的主要瓶颈。为克服这些药代动力学障碍并保持其治疗功效，目前正在开发先进的纳米制剂（如脂质体和聚合物纳米颗粒），以弥合实验室发现与临床应用之间的鸿沟。鉴于以往关于白藜芦醇在血液系统恶性肿瘤及其机制方面的报道较为分散、不一致且有限，本综述旨在整合并使其更加完整。未来有必要开展临床研究以确认其疗效，并优化其在血液系统恶性肿瘤联合治疗中的治疗应用。

论文主体内容专业总结

白藜芦醇的发现、来源、分离与给药

白藜芦醇于1940年首次从毛叶藜芦（Veratrum grandiflorum）中分离获得，1963年在虎杖（Polygonum cuspidatum）根部亦被鉴定。作为植物抗毒素类非类黄酮多酚化合物，白藜芦醇天然存在于花生、葡萄、松树及多种浆果中。从虎杖中分离纯化白藜芦醇通常采用95%乙醇溶剂提取，包括回流提取、水解、过滤、液-液萃取和色谱洗脱等步骤。药代动力学研究表明，虽然口服白藜芦醇约70%可被肠道上皮吸收，但游离态具有生物活性的反式白藜芦醇（trans-resveratrol）的系统生物利用度极低（不足1%），这归因于快速而广泛的II相代谢（葡萄糖醛酸化和硫酸化）。有研究提示，血浆中约5 μmol/L的浓度可能是实现最佳化学预防效应所需，但观察到的体内活性可能部分归因于硫酸盐和葡萄糖醛酸代谢物在靶组织内重新转化为母体化合物。文献报道的口服白藜芦醇剂量范围为约0.073 mg至5 g。

代谢

白藜芦醇在小肠内快速吸收，作为相对较小且亲脂的分子，可通过被动扩散穿越生物膜，其跨肠上皮转运也可能涉及ATP结合盒（ABC）转运蛋白。吸收后，白藜芦醇在小肠上皮细胞和肝细胞内经历广泛的II相代谢，形成白藜芦醇葡萄糖醛酸结合物和硫酸盐结合物。结合作用增加了水溶性，降低被动扩散能力并促进肾排泄。研究表明白藜芦醇的生物转化呈剂量依赖性：低剂量（约50 mg）时葡萄糖醛酸结合物通常为主要血浆代谢物，高剂量（>250 mg）时硫酸盐结合物可能更为丰富。其他检测到的次要代谢物包括二氢白藜芦醇、白藜芦醇二硫酸盐和白藜芦醇-3-O-硫酸盐。

白藜芦醇的抗氧化效应

白藜芦醇潜在的抗衰老作用主要归因于其抗氧化特性和降低氧化应激的能力。体外研究表明，白藜芦醇可剂量依赖性地增强抗坏血酸自由基还原酶活性并刺激质膜氧化还原系统。白藜芦醇参与氧化应激调控的重要信号通路包括p62-Keap1/Nrf2和Akt/MAPK/Nrf2通路。Nrf2是调控细胞内抗氧化和氧化还原平衡的转录因子，氧化应激诱导其核转位后结合至NADPH醌氧化还原酶（NQO-1）、超氧化物歧化酶1（SOD1）和2（SOD2）及血红素加氧酶-1（HO-1）等抗氧化反应元件。白藜芦醇通过SIRT1–NRF1/NRF2通路上游信号机制，增加过氧化氢酶（CAT）和SOD-1等抗氧化基因的表达。然而，长期高剂量白藜芦醇给药也可能观察到氧化损伤标志物增加，提示存在剂量或持续时间依赖的不良效应风险，包括潜在的肾毒性。

白藜芦醇的抗炎效应

白藜芦醇的抗炎活性最重要的机制之一是抑制花生四烯酸（AA）通路。白藜芦醇选择性降低环氧合酶-1（COX-1）和氢过氧化物酶活性，并直接抑制COX-2活性及前列腺素产生，此过程通过ERK1/2和PI3K/Akt信号通路实现。白藜芦醇还通过多种机制抑制NF-κB活化并调节MAPK/Akt/NF-κB信号通路，包括减少肿瘤坏死因子（TNF）产生、阻断p65和IκB蛋白磷酸化以及激活SIRT1。在结肠炎小鼠模型中，白藜芦醇改善肠道结构改变并降低IL-1β和IL-6等促炎细胞因子水平。白藜芦醇还可降低炎症条件下TLR4的表达，从而调节TLR/NF-κB信号通路。

白藜芦醇的免疫调节效应

白藜芦醇通过直接调节淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞的活化与活性来显著影响免疫功能，参与先天性和适应性免疫应答。在免疫抑制小鼠模型中，白藜芦醇可通过激活脾脏淋巴细胞中的JNK/NF-κB信号通路促进免疫恢复。在肿瘤微环境中，白藜芦醇可激活免疫细胞并增加癌细胞对免疫细胞产生的细胞毒性信号的敏感性，因此被提出作为癌症研究中颇具前景的免疫调节剂。

白藜芦醇的抗癌机制

白藜芦醇通过多种信号通路发挥抗癌活性，抑制细胞增殖和细胞周期进程、减少炎症和血管生成、抑制细胞黏附、诱导凋亡和分化，并阻止肿瘤侵袭和转移。白藜芦醇可调节IL-6和TNF-α等炎症介质，影响STAT1、STAT3和MAPK等关键信号蛋白的磷酸化，抑制JNK等蛋白激酶通路活化，减少基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的分泌。白藜芦醇抑制NADPH氧化酶（NOX）和髓过氧化物酶（MPO）活性，同时增强硫氧还蛋白、SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化防御系统。然而，白藜芦醇对癌细胞具有促氧化和促凋亡效应，通过增加脂质过氧化和DNA损伤实现。白藜芦醇还可通过破坏NF-κB信号通路降低NF-κB（p50/p65）活性，并抑制缺氧诱导的HIF-1α积累和VEGF表达，从而发挥抗血管生成作用。

白藜芦醇的抗白血病效应

白藜芦醇通过促进细胞分化、诱导凋亡、阻滞细胞周期和干扰DNA复制等机制抑制白血病细胞生长，通常在微摩尔浓度下发挥生物学效应。白藜芦醇进入细胞后结合并抑制受体酪氨酸激酶（RTK）介导的信号转导所需靶点，包括蛋白激酶B（Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、信号转导与转录激活蛋白（STAT）和Janus激酶（JNK）。白藜芦醇激活JNK和p38 MAPK家族成员，导致组蛋白H2AX磷酸化，促进癌细胞凋亡。白藜芦醇处理后Akt和mTOR磷酸化水平降低，抑制PI3K/Akt通路。白藜芦醇抑制恶性NK细胞中STAT3的乙酰化和磷酸化，进而抑制survivin等下游抗凋亡信号的表达。白藜芦醇抑制白血病细胞中NF-κB的产生，导致细胞凋亡。在p53依赖性通路方面，慢性低剂量白藜芦醇给药可诱导癌细胞衰老样生长停滞，涉及ATM激酶产生增加、ROS生成和p53活化。白藜芦醇通过内源性（线粒体介导）和外源性（死亡受体介导）两条通路诱导细胞死亡：内源性通路中下调Cdk2并上调Chk2，增加caspase-3、-8和-9的裂解，p53介导的Bak、Bim和Bax等促凋亡蛋白表达增加，Smac/DIABLO和细胞色素c释放增多，Bcl-xL、Bcl-2和survivin等凋亡抑制蛋白被抑制；外源性通路中白藜芦醇激活caspase-8并增加DR5等死亡受体表达，ROS诱导作为上游事件激活外源性死亡通路和DNA损伤。

白藜芦醇抗AML机制

在急性髓系白血病（AML）细胞中，白藜芦醇处理剂量依赖性地增加质膜外叶磷脂酰丝氨酸外化并提高亚二倍体DNA含量，表明DNA片段化和膜磷脂不对称性丧失。白藜芦醇通过激活细胞内caspase诱导细胞死亡，表现为PARP裂解的剂量依赖性增加，以及CD95信号通路的启动。白藜芦醇处理在长达72小时内不影响正常人外周血淋巴细胞（PBLs）的存活。白藜芦醇还抑制IL-1β诱导的NF-κB转录因子活化。白藜芦醇通过ROS介导的外源性凋亡通路活化，显著增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）对髓系白血病细胞的疗效。白藜芦醇诱导的磷酸化肝激酶B1（pLKB1）下调可能有助于AML干细胞衰老。白藜芦醇还抑制葡萄糖神经酰胺合酶（GCS）和鞘氨醇激酶1（SK-1）的表达，通过磷脂酰丝氨酸暴露、PARP裂解、caspase-3活化和S期细胞周期阻滞促进凋亡。此外，白藜芦醇降低Bcl-2表达，同时增加annexin A1、Bax、cleaved caspase-3和GADD45α的表达。2025年一项研究表明，白藜芦醇特别是与姜黄素联用时，显著增强TP53突变AML细胞系（HL-60、MOLM-13和KG-1）中venetoclax诱导的凋亡。

白藜芦醇抗CML机制

慢性髓系白血病（CML）源于BCR-ABL1染色体易位，产生组成性激活的酪氨酸激酶。白藜芦醇处理抑制人CML K562细胞增殖并诱导凋亡，其抗增殖效应与抑制K562细胞中PI3K/Akt信号通路相关，并可通过特异性抑制mTOR进一步增强。白藜芦醇处理后cyclin D1表达降低，caspase-3水平升高。白藜芦醇通过诱导Bax、Bim、Bak、p53和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）及其受体TRAIL-R1/R4和TRAIL-R2/R5等促凋亡蛋白表达促进凋亡，同时降低Bcl-xL和Bcl-2等抗凋亡蛋白表达。白藜芦醇以时间依赖性方式诱导K562细胞凋亡，表现为annexin V结合增强、caspase-3活性增加和亚G0/G1细胞群升高，并在mRNA和蛋白水平下调热休克蛋白70（Hsp70）。白藜芦醇诱导的CML细胞凋亡与Ser139位点组蛋白H2AX磷酸化相关，受p38和JNK信号通路调控。白藜芦醇还抑制STAT5活化。

白藜芦醇抗ALL机制

白藜芦醇增强肿瘤抑制蛋白p53在Ser15残基的磷酸化，强化其作为细胞周期阻滞和凋亡关键调节因子的作用。白藜芦醇通过降低磷酸化水平抑制ERK1/2活化，破坏这一重要的促生存信号通路。白藜芦醇处理后PTEN肿瘤抑制因子表达上调，增加的PTEN活性导致Akt信号通路抑制并促进p53过度磷酸化。在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中，白藜芦醇抑制Akt/mTOR/p70S6K/4E-BP1信号通路，同时激活p38-MAPK通路，导致细胞周期阻滞、凋亡诱导和自噬刺激。在T-ALL细胞中，自噬可能作为保护性细胞反应，因此受控的自噬抑制可能增强白藜芦醇的促凋亡效应。白藜芦醇还降低cyclin A和D1表达，调节p21和p27等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，增加Bax、Bim和Bad等促凋亡蛋白表达，降低Mcl-1和Bcl-2等抗凋亡蛋白表达，并激活caspase-3。

白藜芦醇抗CLL机制

实验研究表明，白藜芦醇处理24小时显著增加表达caspase-3的细胞比例，CD19+/CD5+白血病细胞中Bcl-2/Bax比值显著降低。白藜芦醇通过下调Bcl-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）诱导凋亡，正常淋巴细胞对白藜芦醇诱导的凋亡基本耐受。CLL细胞中O-GlcNAc修饰蛋白水平较高，且与患者淋巴细胞计数和白细胞计数相关。白藜芦醇通过蛋白酶体活化直接降低白血病细胞中O-GlcNAc水平，但O-GlcNAc降低是白藜芦醇活性的标志而非凋亡的原因。白藜芦醇通过多种机制诱导CLL细胞凋亡，包括下调Bcl-2和iNOS等抗凋亡蛋白、caspase活化、线粒体膜去极化和DNA损伤。

白藜芦醇的药物相互作用

多药耐药（MDR）是白血病常规化疗和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）疗效的主要障碍。白藜芦醇通过双重临床前机制规避耐药：抑制ATP结合盒外排转运蛋白（特别是P-糖蛋白P-gp/ABCB1）以增强细胞内细胞毒性药物蓄积，同时破坏过度激活的促生存级联通路（PI3K/Akt/mTOR、STAT3和NF-κB）并下调Bcl-2、Mcl-1和survivin等抗凋亡蛋白。研究表明，白藜芦醇与阿霉素联用可显著降低白血病细胞中参与耐药的PI3K/Akt/Nrf2信号通路并逆转MRP1表达。白藜芦醇抑制P-gp活性并激活caspase-3和-8，降低Akt和mTOR磷酸化，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路并诱导凋亡。白藜芦醇与伊马替尼联用被提议作为人CML的潜在治疗策略。白藜芦醇与泼尼松龙联用可剂量依赖性地降低MDR1蛋白表达。白藜芦醇与槲皮素联用通过细胞周期阻滞和凋亡诱导抑制CLL细胞生长。阿糖胞苷（AraC）、甲氨蝶呤、多柔比星、紫杉醇和放线菌素D等化疗药物与白藜芦醇联用可致敏人癌细胞系，白藜芦醇通过降低survivin表达和增加凋亡实现致敏作用。白藜芦醇与氟达拉滨和克拉屈滨联用通过降低Bcl-2/Bax比值增加白血病细胞凋亡率。

白藜芦醇纳米制剂

纳米医学通常指尺寸在纳米尺度（1至1000 nm）的颗粒。纳米封装通过保护白藜芦醇免受环境降解和化学不稳定性，显著改善其稳定性。为克服白藜芦醇化学稳定性差、生物利用度低、肿瘤靶向不足和吸收变异等局限性，已开发多种先进的纳米结构递送系统。基于靶向机制，纳米治疗策略分为被动靶向、主动靶向、诊疗一体化平台和刺激响应递送系统。具有延长系统循环的纳米颗粒可通过增强渗透滞留（EPR）效应在肿瘤内被动蓄积。脂质体是带有磷脂双层的囊泡，可在其隔室中同时容纳亲脂性和亲水性活性化合物，但存在生产成本高和物理稳定性有限等缺点。聚合物纳米颗粒（PNs）提供更好的稳定性、增强药物溶解度、受控药物释放、生物可降解性和靶向药物递送，但存在毒性单体和有毒降解产物积累的缺陷。固体脂质纳米颗粒（SLNs）结合了先前系统的优点，但结晶结构导致储存期间药物泄漏和载药量低。为克服此问题，开发了第二代脂质纳米颗粒——纳米结构脂质载体（NLCs），使用固体和液体脂质混合物防止结晶结构形成。白藜芦醇已被封装入多种纳米载体系统，包括聚合物纳米颗粒、脂质体、蛋白质基纳米颗粒、SLNs和无机纳米颗粒，以改善药物释放、血浆生物利用度和维持治疗有效浓度。此外，前药策略也被用于改善白藜芦醇的药代动力学参数和理化性质。

白藜芦醇毒性

关于白藜芦醇潜在不良效应的证据仍有限。一些研究表明，白藜芦醇的负面效应可能与血浆TNF-α、IL-6和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高以及白细胞（WBC）计数显著减少相关。高剂量白藜芦醇（2–5 g/天）后报告的最常见不良事件包括恶心、轻度腹泻、瘙痒和过敏反应。这些并发症可能与ROS水平升高诱导的DNA损伤和蛋白水解有关。应仔细区分体内观察到的毒性剂量与体外实验室条件下报告的细胞毒性浓度（通常高于25 μM）。

结论

白藜芦醇作为一种天然多酚类化合物，具有强效抗氧化特性和广泛的生物学活性。由于其对抗癌细胞的促氧化和促凋亡致敏效应，白藜芦醇可增强恶性细胞对常规化疗药物的反应性。白藜芦醇预处理或联合治疗可能代表白血病及其他血液系统恶性肿瘤管理的一种有前景的策略。既往研究表明白藜芦醇通常表现出低毒性，使其成为与现代抗癌药物联合方案的可行候选药物。多种纳米颗粒系统已被研究以增强白藜芦醇的稳定性、生物利用度和靶向递送。精心设计的人体临床试验亟需开展，以精确评估白藜芦醇及其代谢物在血液系统癌症患者中的治疗疗效、安全性和药代动力学。