《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Integrating physical exercise into breast cancer care: implications for tumor development
编辑推荐：
专业摘要翻译：
乳腺癌（BCa）是全球女性中最常见的癌症类型。乳腺癌是一大类异质性肿瘤，具有不同的细胞和分子特征，导致临床表现和对治疗反应的多样性。根据乳腺癌亚型制定个体化治疗方案对于提高疗效至关重要，因为每种亚型对治疗的反应均不相同。将生活方式干预（如体育锻
专业摘要翻译：
乳腺癌（BCa）是全球女性中最常见的癌症类型。乳腺癌是一大类异质性肿瘤，具有不同的细胞和分子特征，导致临床表现和对治疗反应的多样性。根据乳腺癌亚型制定个体化治疗方案对于提高疗效至关重要，因为每种亚型对治疗的反应均不相同。将生活方式干预（如体育锻炼和均衡饮食）纳入抗肿瘤治疗计划，已被认为是改善患者预后的关键措施。其中，体育锻炼在改善乳腺癌预后方面作用最为显著，其机制至少部分涉及抑制肿瘤生长。然而，关于运动与乳腺癌之间相互作用的研究，特别是运动对肿瘤分子适应性的影响，目前仍十分有限。因此，本研究旨在对相关文献进行批判性分析，以识别体育锻炼所诱导的肿瘤分子适应性改变。为实现这一目标，研究人员对聚焦乳腺癌与运动的研究进行了全面综述，涵盖人体研究和动物模型研究。每项研究均从运动方案、研究结果及发现的相关性等方面进行了批判性分析。
论文解读文章
一、研究背景与问题
乳腺癌（BCa）作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其发生发展受肿瘤细胞内在分子特征与宿主微环境之间复杂相互作用的调控。不同分子亚型乳腺癌在临床表现和治疗应答上存在显著差异，精准的亚型分层治疗策略已成为改善疗效的关键。近年来，以生活方式干预为核心的辅助治疗理念日益受到重视，其中体育锻炼被认为是改善乳腺癌预后最具影响力的非药物干预手段之一，其作用机制至少部分涉及对肿瘤生长的抑制。然而，既往研究多聚焦于运动对患者体能恢复和生活质量的改善作用，运动是否能够通过重塑肿瘤微环境、改变肿瘤细胞内在分子表型而直接影响肿瘤生物学行为，这一核心问题尚未得到系统阐释。现有证据主要来源于动物实验和少量临床观察，不同运动模式（有氧运动、抗阻运动、联合运动）对肿瘤免疫微环境、血管生成、代谢重编程及内分泌信号通路的影响机制仍缺乏整合性认识。因此，开展系统性文献综述，厘清运动训练诱导的肿瘤分子适应性改变，对于优化乳腺癌运动处方、推动运动作为生物学活性辅助治疗手段的转化应用具有重要的科学意义和临床价值。
二、研究内容与核心发现
研究人员对聚焦乳腺癌与运动关系的人体研究和动物模型研究进行了全面而批判性的文献综述，系统分析了不同运动模式对乳腺肿瘤微环境及免疫特征、肿瘤血管生成与缺氧状态、肿瘤代谢特征以及肿瘤内分泌特征的影响，得出以下核心结论：
（一）运动对乳腺肿瘤微环境及免疫特征的影响
慢性炎症和细胞免疫功能受损是促肿瘤微环境形成和肿瘤进展的关键驱动因素。运动可通过增强免疫细胞浸润来降低肿瘤增殖能力，其中自然杀伤细胞（NK细胞）的浸润增加尤为显著。在多种乳腺癌小鼠原位模型中，有氧运动（每日以60%最大速度跑动45分钟，持续7或14天）在无治疗干预条件下显著抑制肿瘤生长，这一效应主要由CD8+ T细胞浸润介导。通过抗CD8+抗体清除CD8+细胞后，运动相关的肿瘤生长延迟效应被消除。进一步研究发现，运动诱导的CD8+ T细胞浸润依赖于CXCR3信号通路，在Cxcr3?/?小鼠中未观察到运动诱导的CD8+ T细胞浸润增加，其机制可能由干扰素γ（IFNγ）诱导的趋化因子CXCL9和CXCL11驱动，促进CD8+CXCR3+ T细胞向肿瘤的迁移。在另一项4T1细胞原位乳腺癌小鼠模型中，30天有氧运动联合抗PD-1治疗较14天方案表现出更强的肿瘤抑制作用，且CD8+和NK细胞浸润显著增加，提示运动时长与抗肿瘤免疫效应呈正相关。临床方面，绝经后乳腺癌患者完成治疗后参与15周有氧运动（以70–75%峰值摄氧量进行35分钟骑行），循环NK细胞数量增加，提示运动增强NK细胞细胞毒活性。
关于抗阻运动，在辅助化疗期间接受12周抗阻训练（每周2天，每次60分钟，3组8–12次重复，强度为60–80% 1RM）的乳腺癌患者中，循环白细胞介素-6（IL-6）水平及IL-6/IL-1ra比值与久坐对照组无显著差异；接受放疗并执行相同抗阻方案的乳腺癌患者中，IL-6水平亦保持接近基线水平。而在已完成治疗的乳腺癌幸存者中，高强度抗阻训练（每周3天，持续12周，>80% 1RM，5组8次重复）后观察到IL-6及其他肌因子如富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）、核心蛋白聚糖（decorin）和抑瘤素M（oncostatin M）的急性升高，反映运动诱导的急性肌因子反应。联合运动在癌症患者中与IL-6水平的急性升高相关，这反映有益的代谢反应而非慢性炎症标志。运动诱导骨骼肌急性释放IL-6进入循环，可到达肿瘤微环境，促进免疫细胞（特别是NK细胞）向肿瘤动员，从而实现从慢性促肿瘤IL-6信号向急性抗肿瘤免疫调节反应的转变。治疗后的抗阻运动对免疫应答的影响存在差异：一项16周抗阻训练（每周3次，80% 1RM，8个动作）研究显示循环NK和NKT细胞TNF-α表达下降，但整体免疫细胞群和IL-6水平无显著变化；另一项6个月抗阻训练研究则未观察到循环炎症细胞水平的变化，提示抗阻运动对免疫细胞动力学的影响取决于运动时长、强度及患者群体特征。
（二）运动对乳腺肿瘤血管生成和缺氧的影响
缺氧微环境的建立是肿瘤发展中的关键事件。缺氧条件下，乳腺癌细胞增殖能力增强，肿瘤表型更具侵袭性。缺氧诱导因子1（HIF-1）α和β表达增加，进而上调血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进血管生成。在雌性乳腺癌小鼠模型中，12周有氧运动（10次跑台训练，15–20 m/min）降低HIF-1α表达，与肿瘤生长减少相关。在雌激素依赖性MC4L2乳腺癌小鼠模型中，肿瘤诱导后进行渐进式跑台运动（每周5天，持续8周）显著降低肿瘤组织VEGF含量；在肿瘤诱导前后均进行运动的组中，肿瘤体积最小。另一项乳腺癌大鼠模型中，6周渐进式游泳训练显著降低VEGF水平。值得注意的是，35周长期渐进式跑台训练导致乳腺癌大鼠肿瘤中VEGF水平升高，提示增强的肿瘤血管化，但该模型大鼠肿瘤体积较大、潜伏期更长且组织学侵袭性较低，VEGF升高可能反映长期运动相关的血管适应，可能有助于减少肿瘤发展和转移形成。
抗阻运动方面，在乳腺癌小鼠原位模型中，6周抗阻训练（每周3天，爬梯训练6–8次重复，强度为最大力量的50–100%）未改变肿瘤组织VEGF水平，这可能提示抗阻运动通过VEGF非依赖机制影响肿瘤血管功能。临床研究中，接受抗癌治疗后进行8周抗阻训练（每周3天，50–70% 1RM）的乳腺癌患者循环VEGF、成纤维细胞生长因子（FGF）和一氧化氮水平升高，可能提示促血管生成反应。
联合运动方面，乳腺癌患者治疗后接受8周联合训练（每周3天，每次90分钟，包括11项抗阻动作2–3组8–10次重复，加70%最大心率（MHR）自行车测力计20分钟逐渐增至80% MHR 30分钟）后循环VEGF水平轻度下降。12个月联合训练（每周3天，45分钟抗阻加30分钟步行）未导致血浆VEGF显著变化，但监督和家庭运动组较对照组显示出循环VEGF降低的适度趋势。总体而言，动物模型在肿瘤血管生成和缺氧研究中占主导地位，有氧运动通常通过改善肿瘤血流和氧输送增强肿瘤血管生成并减轻缺氧，而抗阻运动对肿瘤血管和缺氧的影响尚不明确。
（三）运动对乳腺肿瘤代谢的影响
耐力训练可增加骨骼肌和肝脏等组织的线粒体生物发生并改善线粒体功能，提示其可能影响肿瘤线粒体重塑。三阴性乳腺癌（TNBCa）对脂肪酸氧化依赖程度较高。在4T1细胞原位三阴性乳腺癌小鼠模型中，12周有氧运动（跑台训练，18 m/min，30分钟，每周5天）使肿瘤缩小，肿瘤细胞线粒体呼吸能力显著降低而线粒体密度不变。运动起始时间（肿瘤接种前或后）和接种细胞数量的差异导致对相同训练方案的不同反应。同一研究中，运动上调单羧酸转运蛋白1（MCT1）基因表达，提示运动可能促进肿瘤从微环境中摄取乳酸，促进氧化代谢并参与肿瘤微环境pH调节，从而降低微环境酸度并可能减轻该亚型典型的侵袭性表型。在管腔样乳腺癌小鼠模型中，有氧运动（每周7天，20 m/min，55分钟，持续7周）降低肿瘤MCT1水平，这可能与运动诱导的雌激素受体α（ERα）信号抑制有关。两项研究MCT1水平差异可能归因于运动强度和时长的差异以及肿瘤表型的异质性。在管腔样模型中，还观察到乳酸脱氢酶A（LDH-A）降低和乳酸脱氢酶B（LDH-B）升高，这些LDH和MCT水平变化提示代谢适应向氧化代谢转变，可能影响肿瘤生长。截至目前，尚无研究专门评估抗阻运动对肿瘤代谢的影响。
（四）运动对乳腺肿瘤内分泌特征的影响
乳腺癌发展主要由17β-雌二醇（E2）驱动，其生物效应通过与核雌激素受体ERα或ERβ结合介导。ERα表达与肿瘤生物学特性一致，是内分泌治疗反应性的预测因素。在乳腺癌早期阶段，ERα表达升高而ERβ表达降低；在更具侵袭性的癌症中，两种受体表达均下降。体力活动可影响ER和孕激素受体（PR）表达，体力活动水平较高的女性患雌激素依赖性乳腺肿瘤的风险降低。在一项针对乳腺癌高风险健康女性的5个月渐进式跑台试验中，低剂量组（150分钟/周）和高剂量组（从150分钟/周逐渐增至300分钟/周）的激素敏感性乳腺组织均减少，提示总体乳腺癌风险降低。16周有氧训练研究中，运动组尿液2-羟雌酮/16α-羟雌酮（2/16α-OHE1）比值增加，提示乳腺癌风险可能降低。12周联合运动（每周3天，每次60分钟，包括跑台、自行车测力计和椭圆机循环20分钟加6项抗阻动作3组8–12次重复，65% 1RM）对超重绝经后女性导致睾酮水平升高而雌激素水平维持，可能提示芳香化酶活性降低，有利于降低ER依赖性肿瘤风险。在MNU诱导的乳腺癌大鼠模型中，35周有氧运动（跑台训练，每周5天，60分钟，20 m/min）使运动组ERα免疫表达升高，并与肿瘤侵袭性降低相关，而ERβ免疫阳性肿瘤细胞百分比未受明显调节。
三、主要技术方法
研究人员采用系统性文献综述方法，全面检索并批判性分析了聚焦乳腺癌与运动关系的人体和动物研究。纳入研究涵盖多种乳腺癌动物模型，包括E0771、EMT6、MMTV-PyMT、MCa-M3C细胞原位移植模型、4T1细胞原位模型、MC4-L2细胞皮下移植模型、MNU诱导大鼠模型及腺癌肿瘤植入模型。运动干预方案包括有氧运动（跑台训练、游泳）、抗阻运动（爬梯训练）及联合运动，并采用免疫细胞耗竭实验（抗CD8+抗体）、基因敲除小鼠模型（Cxcr3?/?）、免疫组织化学、基因表达分析及循环标志物检测等技术手段。临床研究队列包括完成手术、放疗和/或化疗后的绝经后乳腺癌患者、辅助化疗或放疗期间患者、乳腺癌幸存者、乳腺癌高风险健康女性及超重绝经后女性。
四、结论与展望
运动无论是作为预防策略还是在乳腺癌治疗期间实施，均为减少肿瘤生长和增殖提供了有前景的途径。研究支持运动在调节肿瘤增殖、免疫应答、炎症和肿瘤代谢方面的作用。有氧运动发挥广泛的全身效应，调节多种癌症相关通路；抗阻运动驱动肌肉特异性适应，可能通过局部产生的肌因子和代谢信号在肌肉-肿瘤串扰中发挥关键作用。在此背景下，联合运动方案可能通过整合全身和组织特异性效应提供最全面的获益。然而，肿瘤亚型的异质性及患者对运动的反应差异可能导致不同结果。因此，需要进一步研究阐明运动与乳腺癌发生发展之间的具体通路，重点关注根据乳腺癌亚型、治疗方案和潜在合并症优化运动处方。弥合乳腺癌与运动相互作用的认识鸿沟，有望释放运动作为非药物策略在减缓乳腺癌发生和进展方面的全部潜力。
