CO与CO2的序贯催化活化：由炔丙胺合成噁唑酮与噁唑烷酮衍生物

《Current Research in Green and Sustainable Chemistry》：Sequential catalytic activation of CO and CO 2: synthesis of oxazolone and oxazolidinone derivatives from propargylamines

　　

近年来，人们在催化活化碳氧化物（CO和CO2）并将其用作有机合成中C1合成子方面投入了大量努力[1-3]。特别是，将CO2转化为高附加值化合物（药物、材料、燃料）代表了一条极具吸引力的途径，可实现人类活动所产生的最重要废物的资源化利用。事实上，众所周知，燃烧过程中大量产生的CO2是导致全球变暖的主要温室气体[4]。另一方面，CO不仅可通过重要的工业过程（如蒸汽重整或烃类部分氧化）方便地获得，还可通过CO2的催化部分还原获得[5]，因此将其引入合适的底物中也可代表一种CO2间接资源化的途径。 尽管将CO或CO2单独催化引入简单有机底物以生成重要羰基衍生物已有大量实例[1-3]，但两种碳氧化物的同时活化仍极具挑战性，是催化可持续合成中发展最不充分的领域之一。事实上，迄今为止，在全部科学文献中仅报道了少数几个在单一合成操作中同时催化引入两种碳氧化物（CO2和CO）的实例[6-11]，其中两个实例（包括首个前所未有的例子[6,7]）由研究人员课题组开发。特别是，1997年研究人员报道了Pd(II)催化的α,α-二烷基取代炔丙胺的序贯氧化羧化-烷氧羰基化反应，得到2-(4,4-二甲基-2-氧代噁唑烷-5-亚基)乙酸酯的非对映异构Z/E混合物（方案1a）[6]。反应在研究人员课题组开发的PdI2/KI催化体系[12-14]存在下进行，条件为5 bar CO、4.5 bar空气（作为氧源，用作外部氧化剂）和40 bar CO2。重要的是，α,α-二烷基取代对羧化-烷氧羰基化产物的形成至关重要，因为使用简单的N-丁基炔丙胺仅导致CO2的引入，生成4-亚甲基噁唑烷-2-酮。从机理上看，异构的2-(4,4-二甲基-2-氧代噁唑烷-5-亚基)乙酸酯通过不同的反应途径形成，因为在反应条件下未发生Z-E异构化。具体而言，E异构体来源于胺羧化形成的阴离子氨基甲酸酯中间体的anti-5-exo-dig分子内亲核进攻，随后进行甲氧羰基化。另一方面，Z异构体来源于钯氨基甲酸酯中间体中O?Pd键的分子内syn三键插入，随后进行甲氧羰基化（方案1a）[6,7]。 在本工作中，研究人员报道了一种新的、通用的方法，用于将CO2和CO催化引入炔丙胺1中，该方法基于使用PdI2/KI催化体系[12-14]，并以胺2作为外部亲核试剂。该过程在氧化条件下进行，以空气中的氧气作为最简单、最易得的外部氧化剂，仅生成水作为环境友好的副产物。该方法可成功应用于简单的、α-未取代和α-单取代的炔丙胺以及α,α-二烷基取代底物，以多组分方式分别生成N,N-二烷基-2-(2-氧代-2,3-二氢噁唑-5-基)乙酰胺3或(Z)-2-(4,4-二烷基-2-氧代噁唑烷-5-亚基)-N,N-二烷基乙酰胺4，在单一合成转化中有序形成四个新键（方案1b）。此外，该过程通过与此前报道的2-(4,4-二甲基-2-氧代噁唑烷-5-亚基)乙酸酯形成（方案1a）完全不同的机理途径进行。事实上，酰胺3和4的形成现在涉及PdI2促进的1末端三键的氧化碳酰胺化[15,16]，生成2-炔酰胺中间体I，随后进行羧化环化（在3的情况下，最终异构化步骤由环内双键迁移引起），如方案1b所示。值得注意的是，研究人员课题组在2007年报道了PdI2/KI催化的、水促进的由炔丙胺、CO和仲胺在有氧条件下（CO/空气 = 16/4 bar，100 °C）以DME为溶剂合成(Z)-N,N-二烷基-2-(2-氧代噁唑烷-5-亚基)乙酰胺[17]。然而，该反应仅限于使用α,α-二取代的2-炔基胺和带有位阻α-烷基的α-单取代2-炔基胺，对于简单的、未取代的苄基丙-2-炔基胺则不成功。此外，该反应通过完全不同的反应机理进行（N-钯化、CO插入和水促进的环化），不涉及CO2固定（事实上，在CO和空气之外使用加压CO2往往会抑制该过程）。

论文解读

一、研究背景与问题

碳氧化物（CO和CO₂）作为丰富且廉价的C1合成子在有机合成中的催化活化利用，一直是绿色可持续化学领域的研究热点。CO₂作为人类活动产生的最主要温室气体，其资源化转化为高附加值化合物（药物、材料、燃料等）具有重要的环境和经济意义；而CO不仅可通过蒸汽重整或烃类部分氧化等工业过程大量获得，还可通过CO₂的催化部分还原制备，因此将CO引入有机底物也可视为CO₂间接利用的途径。

尽管将CO或CO₂单独催化引入有机底物的研究已有大量报道，但两种碳氧化物在同一合成操作中的同时催化活化仍极具挑战性，是催化可持续合成领域发展最不充分的方向之一。截至该论文发表时，全科学文献中仅报道了极少数在单一合成操作中同时引入CO₂和CO的催化实例，其中两个实例（包括首个报道）由该研究团队完成。1997年，该团队报道了Pd(II)催化的α,α-二烷基取代炔丙胺的序贯氧化羧化-烷氧羰基化反应，得到2-(4,4-二甲基-2-氧代噁唑烷-5-亚基)乙酸酯的Z/E混合物。然而，该反应存在明显局限：α,α-二烷基取代是必需的，简单的N-丁基炔丙胺仅发生CO₂引入而无法实现CO的同步引入。2007年，该团队又报道了水促进的(Z)-N,N-二烷基-2-(2-氧代噁唑烷-5-亚基)乙酰胺合成，但该反应仅限于α,α-二取代和带有位阻α-烷基的α-单取代底物，对简单未取代的苄基丙-2-炔基胺不适用，且反应机理不涉及CO₂固定，加压CO₂反而抑制反应。

因此，开发一种通用的、能够将CO和CO₂同时催化引入简单炔丙胺底物的新方法，具有重要的科学意义和应用价值。本研究正是基于这一背景，旨在建立一种新的多组分合成策略，实现两种碳氧化物的序贯催化活化，以直接构建具有重要生物活性的噁唑酮和噁唑烷酮衍生物。

二、研究内容与结论

研究人员开发了一种基于PdI₂/KI催化体系的新方法，在仲胺作为外部亲核试剂的存在下，以空气中的氧气作为外部氧化剂，实现了CO和CO₂向炔丙胺的序贯催化引入。该方法可成功应用于简单的、α-未取代和α-单取代的炔丙胺以及α,α-二烷基取代底物，以多组分方式分别生成N,N-二烷基-2-(2-氧代-2,3-二氢噁唑-5-基)乙酰胺3或(Z)-2-(4,4-二烷基-2-氧代噁唑烷-5-亚基)-N,N-二烷基乙酰胺4，在单一合成转化中有序形成四个新键。机理研究表明，该过程通过PdI₂促进的三键氧化碳酰胺化生成2-炔酰胺中间体，随后进行胺促进的羧化环化，与之前报道的酯类产物形成机理完全不同。通过¹³CO₂标记实验证实，产物中环内羰基碳来源于CO₂，而环外羰基碳来源于CO。该方法共获得20个此前未知的产物，分离产率最高达88%，两个代表性产物的结构经X射线衍射分析（XRD）确证。该研究发表在《Current Research in Green and Sustainable Chemistry》。

三、主要技术方法

研究人员采用的主要技术方法包括：PdI₂/KI催化体系（1 mol% PdI₂，0.5当量KI）用于炔丙胺三键的氧化碳酰胺化；在CO/空气/CO₂（16/4/10 bar）混合气体加压条件下、以乙腈为溶剂、100 °C反应6小时实现序贯催化转化；使用¹³CO₂同位素标记实验结合质谱（MS）和¹³C核磁共振（NMR）分析验证CO和CO₂的独立引入途径；利用X射线衍射分析（XRD）确证代表性产物的结构。

四、研究结果

条件优化与初始探索。 研究人员首先以N-苄基炔丙胺1a和二乙胺2a为模型底物进行条件筛选。在最初采用2-乙炔基苯胺反应条件（含DBU和AgOTs）时，仅得到简单羧化环化产物7a（59%收率），未观察到CO引入。研究人员推测这是由于炔丙胺脂肪族氨基的亲核性高于芳香族氨基，更倾向于直接与CO₂反应。在去除DBU和AgOTs并降低CO₂压力后，目标产物3aa的收率提高至56%。通过系统优化CO₂分压、CO/空气压力、温度、溶剂、KI用量、胺当量和底物浓度等参数，最终确定最优条件为：PdI₂/KI/1a/2a摩尔比 = 1:50:100:600，CO/空气/CO₂初始压力16/4/10 bar，乙腈为溶剂，底物初始浓度0.4 mmol/mL，100 °C反应6小时，3aa收率达83%。

¹³CO₂标记实验。 研究人员在10 atm ¹³CO₂条件下进行反应，分离得到¹³C标记的产物3aa'（76%收率）和7a'（15%收率）。¹³C NMR分析显示，两种产物的环状氨基甲酸酯羰基碳（约155 ppm）信号强度显著增强，而3aa'的环外碳酰胺羰基碳（约166 ppm）信号无增强，证实环内羰基来源于CO₂，环外羰基来源于CO。

底物适用范围考察。 在最优条件下，研究人员考察了不同仲胺和不同取代炔丙胺的适用范围。对于仲胺，无环仲胺（二甲胺、二丁胺、丁基乙基胺、环己基乙基胺）和环状仲胺（吡咯烷、哌啶）均取得良好至优异的收率（66-88%），但空间位阻较大的二异丁基胺收率较低（45%）。对于炔丙胺底物，氮上不同烷基取代（甲基、丁基、己基、环己基甲基）、官能化烷基链（3-苯基丙基、3-甲氧基丙基、(2-呋喃基)甲基）、苯基取代以及带有α-烷基取代的苄基底物均能顺利反应，相应产物3的收率在60-82%之间。对于α,α-二取代底物，由于无法进行最终异构化步骤，得到(Z)-2-(4,4-二烷基-2-氧代噁唑烷-5-亚基)-N,N-二烷基乙酰胺4，收率高达81-88%。

机理验证实验。 研究人员独立合成了2-炔酰胺中间体8n，在有无PdI₂/KI的条件下分别与CO₂反应，均能以约77%的收率得到羧化环化产物4na，证明羧化环化步骤不需要Pd(II)参与，与提出的机理假设一致。

内炔底物的反应行为。 对于带有内三键的底物9，由于三键被取代，无法发生碳酰胺化-羧化环化序贯过程。N-苄基庚-2-炔基胺9a仅得到简单羧化环化产物10a（46%收率）；N-苄基-3-苯基丙-2-炔-1-胺9b得到10b（52%收率）和少量同时引入两种碳氧化物的副产物11ba（18%收率）。这表明内炔底物主要通过仅引入CO₂的羧化环化途径反应，同时引入两种碳氧化物的途径因位阻原因而不利。

五、讨论与结论

该研究报道了极为罕见的将CO和CO₂两种碳氧化物同时催化引入有机底物的新实例。该方法以易得的炔丙胺、CO、CO₂、空气中的O₂和仲胺为原料，通过多组分方式直接合成具有高附加值的噁唑酮和噁唑烷酮衍生物。含噁唑酮骨架的杂环化合物具有多种生物活性，包括酸性神经酰胺酶抑制活性和抗真菌活性；2-噁唑烷酮衍生物则具有广谱生物活性，包括抗菌和抗癌活性。

该过程通过两个催化循环的串联实现：PdI₂/KI催化的三键氧化羰基化生成2-炔酰胺中间体，随后进行胺促进的羧化环化。该方法能够在单一合成转化中有序形成四个新键，将多种简单构建单元（炔丙胺、CO、CO₂、仲胺和O₂）在催化条件下组装为功能化的噁唑酮和噁唑烷酮衍生物，为绿色可持续合成提供了新的途径。