代谢重编程作为心肌细胞增殖和心脏再生的中心调节因子

《Differentiation》：“Metabolic reprogramming as a central regulator of cardiomyocyte proliferation and heart regeneration”.

　　

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  代谢重编程调控心肌细胞的增殖与再生。
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  新生儿糖酵解支持再生能力与细胞周期活性。
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  线粒体、ROS与线粒体自噬调控心肌细胞的细胞周期再进入。
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  代谢产物塑造驱动心脏再生的表观遗传程序。
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  代谢疗法可能为心脏再生提供更安全的策略。

引言

成体哺乳动物心脏有限的再生能力是生物学和医学中的一个重大挑战，尤其是在心血管疾病仍然全球范围内主要死亡原因的背景下。这一限制的主要驱动因素是心肌细胞在新生儿期后增殖潜能的降低。随着生物体的成熟，这些细胞失去进行分裂的能力，严重限制了受损组织的修复[1]。根据现有发现，成人心脏的自我修复或更新能力非常低。据估计，一个25岁个体每年约替换1%的心肌细胞，到75岁时下降至0.45%[2]。鉴于心肌细胞的内源性再生不足以弥补心肌梗死（MI）后大量细胞的损失，修复反应主要以纤维化为特征。心肌梗死事件本身平均损失10亿个心肌细胞[3]。不可逆的瘢痕组织替代了丢失的细胞，最终导致进行性心脏功能障碍。因此，识别能够刺激心肌细胞增殖的分子机制是当务之急，因为这可能将平衡从瘢痕形成转向功能性心肌重建[4]。关于心脏缺乏再生能力的传统观念，目前正让位于旨在解锁心肌细胞分裂机制的现代策略，这代表了再生医学中最有前途的前沿之一。当代实验心脏病学正从心肌细胞有丝分裂后特性的教条转向一种假设，即心肌细胞内存在休眠的增殖潜力[5]。

心肌细胞的增殖能力由细胞周期刺激物与其相应抑制剂之间的复杂平衡所调节。维持这些调节因子的适当比例决定了细胞通过周期各个阶段的进程。在器官发生和心脏发育过程中，这些因子的表达发生改变，导致心肌细胞建立有丝分裂后表型[6]。在成人心脏中，DNA合成和胞质分裂所需的细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）复合物被CIP/KIP和INK4家族的蛋白质所抑制[7]。这种增殖能力还受到信号通路（包括Hippo-YAP、NRG1/IGF/Tweak和Wnt）以及microRNA（作为细胞周期机器的转录后调节因子）的进一步调节。恢复心肌细胞的胎儿自我更新能力需要识别和重建促进胎儿期增生的特定微环境条件[9,10]。代谢重编程目前正成为再生心脏病学中最有前途的途径之一，为哺乳动物心脏有限的修复能力提供了新的见解。理解细胞能量学与细胞周期之间的联系支持这样一个假说：有意识地诱导代谢途径转变可能‘解锁’心脏的再生潜力[11]。通过靶向调节能量通路和控制活性氧（ROS）水平，重新激活心肌细胞的胎儿增殖潜力成为可能[10]。主要干预策略包括诱导缺氧依赖性信号、抑制脂肪酸（FA）β-氧化以及精确地将抗氧化剂递送至线粒体区室[12,13,14]。这些干预措施的本质在于实现关键平衡：氧化应激的降低必须足以沉默细胞周期检查点，同时不损害心脏的生物能量能力。因此，挑战在于维持稳定的三磷酸腺苷（ATP）供应，这对于不间断的血流动力学泵功能是必需的，同时将细胞转变为有利于再生的代谢状态[15,16]。在胚胎和出生后早期发育期间，代谢主要依赖于糖酵解，覆盖约50%的心脏ATP需求，而脂肪酸氧化（FAO）仅贡献10%[17]。这种糖酵解依赖通过戊糖磷酸途径引导中间产物产生核苷酸用于DNA复制和细胞分裂，同时限制氧化磷酸化（OXPHOS）以维持低线粒体ROS水平并防止DNA损伤诱导的细胞周期停滞，从而积极维持心肌细胞增殖[15]。然而，在出生后的最初几天内，心肌细胞在氧分压升高、循环脂肪酸涌入和血流动力学负荷增加的情况下发生快速代谢成熟。因此，糖酵解贡献骤降至约5%，FAO成为主要能量来源，提供成人心肌总ATP的90%以上[17]。虽然FAO产生持续收缩所需的高能量输出，但这种密集的线粒体活性产生大量ROS。由此产生的氧化应激触发DNA损伤反应（DDR）通路，最终导致双核化和成熟心肌细胞永久退出细胞周期[18]。

与新生儿心脏中糖酵解支持细胞增殖形成鲜明对比的是，由成人心肌缺血和慢性缺氧触发的恢复胎儿样糖酵解程序未能驱动细胞分裂。虽然这种代谢转变可以急性减轻缺氧损伤，但持续的糖酵解升高最终导致不良心脏重构，驱动心肌肥厚和心肌纤维化[19]。

本综述旨在全面讨论代谢重编程作为哺乳动物心脏再生潜能的关键调节因子的作用。我们将检查触发胎儿增殖程序以促进心肌再生所需的基本机制，以及将这些发现转化为临床实践所面临的挑战。

章节片段

发育代谢景观与出生后再生能力的丧失

心肌细胞的代谢表型在整个心脏发育过程中经历深刻的动态重塑，反映出生心肌不断变化的能量需求和细胞功能的逐渐成熟[20]。在胎儿发育期间，心肌细胞存在于相对缺氧的宫内环境中，其氧分压显著低于出生后[21]。在这些条件下，糖酵解构成主要的代谢途径用于

线粒体生物能量学与能量限制

成熟心肌细胞主要通过线粒体中的ETC进行的OXPHOS过程获得ATP作为收缩的能量来源[52]。这是由于持续高能量需求，糖酵解无法充分覆盖[53]。成熟心肌细胞的特点是线粒体密度高，紧密排列成‘端对端’[54]。脂肪酸（FAs）是ATP产生的主要底物，通过β-氧化过程进行。一方面，这个过程

代谢产物驱动的表观遗传调控

表观遗传调控包括多种机制（例如，组蛋白修饰、DNA甲基化、染色质重塑和非编码RNA（ncRNA）的调节），这些机制共同控制基因表达而不改变底层DNA核苷酸序列[86]。细胞代谢产物在表观遗传过程中发挥重要作用，作为中间产物为相关酶提供关键底物和辅因子[87]。关键代谢产物（例如，乙酰辅酶A、

心脏再生实验模型中的代谢调控

实验证据表明，代谢重塑不仅是心肌细胞成熟的后果，而且是再生能力的主动调节因子。来自临床前模型的累积证据表明，操纵葡萄糖代谢、FAO、线粒体功能和氧化还原稳态可以部分恢复出生后和成人心肌细胞的增殖能力[27]。这些发现支持了诱导胎儿样代谢状态可能增强

挑战与未来研究展望

尽管在心肌细胞代谢重编程研究方面取得了重大进展，但将实验发现转化为临床实践仍然是当代再生心脏病学中最大的挑战之一[144]。大多数可用数据来自动物模型，主要是小鼠和斑马鱼，它们表现出比人类更大的心脏再生潜力。在斑马鱼中，心肌再生可以终身发生，而新生儿小鼠保留

结论

代谢重编程已成为心肌细胞增殖的关键调节因子和心脏再生的有前途的治疗靶点。越来越多的证据表明，成体哺乳动物心脏有限的再生能力不仅是心肌细胞终末分化的结果，也反映了一种高度特化的代谢状态，这种状态为持续收缩功能而优化，以牺牲增殖潜力为代价。

最近的临床前研究表明

CRediT作者贡献声明

Agnieszka Fr?tczak：写作-审阅与编辑，写作-初稿。 Natalia Suchecka：写作-审阅与编辑，写作-初稿。 Agnieszka Kowalik：写作-审阅与编辑，写作-初稿，概念化。 Patrycja Paszenda：写作-审阅与编辑，写作-初稿。 Jakub Kita：写作-审阅与编辑，写作-初稿。 S?awomir Wo?niak：写作-审阅与编辑，写作-初稿，监督，概念化。 Patrycja Pop?awska：

数据可用性声明

本研究未创建或分析新数据。

写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

作者在开发本手稿时未使用生成式AI或AI辅助技术。

资金

本文未获得外部资金。

竞争利益声明

作者声明无利益冲突。

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