Favezelimab/帕博利珠单抗联合制剂对比标准治疗在PD-L1阳性转移性结直肠癌中的III期随机KEYFORM-007研究

《JCO Oncology Advances》：Favezelimab/Pembrolizumab Coformulation Versus Standard-of-Care in PD-L1–Positive Metastatic Colorectal Cancer: The Phase III, Randomized KEYFORM-007 Study

　　

摘要 目的：III期KEYFORM-007研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05064059）评估了共制剂favezelimab/帕博利珠单抗对比标准治疗（SOC）在PD-L1阳性微卫星稳定/错配修复 proficient（MSS/pMMR）转移性结直肠癌（mCRC）中的疗效与安全性。研究人员报告了总生存期（OS）最终分析的结果。 方法：符合条件的受试者为PD-L1联合阳性评分≥1、MSS/pMMR不可切除mCRC患者，且在标准治疗后出现疾病进展或无法耐受标准治疗，按1:1随机分配接受共制剂favezelimab 800 mg/帕博利珠单抗 200 mg静脉给药每3周一次，或SOC（瑞戈非尼160 mg口服每4周一次[第1-21天每日一次]或TAS-102 35 mg/m2口服每4周一次[第1-5天和第8-12天每日两次]）。主要终点为OS。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。 结果：最终分析时，441名受试者被随机分配（221名接受favezelimab/帕博利珠单抗；220名接受SOC）。中位随访时间为28个月（范围，21-32）。在MSS/pMMR mCRC患者中，favezelimab/帕博利珠单抗组OS未优于SOC组（中位7.3个月对比8.5个月；风险比[HR]，0.98 [95% CI，0.80至1.20]；P = .4183）。favezelimab/帕博利珠单抗组PFS未优于SOC组（中位2.1个月对比2.6个月；HR，1.34 [95% CI，1.09至1.64]；名义P = .997）。favezelimab/帕博利珠单抗组ORR为6.8%（14例部分缓解[PR]；1例完全缓解），SOC组为0.9%（2例PR）。favezelimab/帕博利珠单抗组15例缓解者的中位DOR未达到（范围，1.8至16.8+个月），SOC组2例缓解者的DOR分别为6.5+个月和12.4个月。两组分别有44例（20%）和76例（36%）受试者发生≥3级治疗相关不良事件。 结论：最终分析显示，共制剂favezelimab/帕博利珠单抗在PD-L1阳性MSS/pMMR mCRC患者中未改善OS对比SOC。安全性特征可控，未观察到新的安全信号。不建议在该患者人群中使用该共制剂。

研究背景与目的

微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）对以帕博利珠单抗为代表的抗PD-1免疫检查点抑制剂治疗反应良好，此类肿瘤具有免疫细胞浸润增加和肿瘤新抗原高表达的特征。然而，占结直肠癌病例约95%的微卫星稳定/错配修复 proficient（MSS/pMMR）结直肠癌历来对免疫检查点抑制剂单药治疗反应不佳。约50%的结直肠癌患者会发生转移，且多数为不可切除。对于不可切除的MSS/pMMR mCRC患者，标准治疗选择包括基于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗联合抗血管内皮生长因子（VEGF）或抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗，这些疗法已将mCRC患者的中位生存期延长至约30个月。III期CORRECT和RECOURSE研究显示，口服药物瑞戈非尼和三氟胸苷-替匹嘧啶（TAS-102）可改善经所有批准的标准治疗后进展的mCRC患者的中位总生存期（OS），但缓解率低且获益持续时间有限。因此，迫切需要能为难治性MSS/pMMR mCRC患者提供持久临床获益的新型合理联合免疫疗法。

淋巴细胞活化基因（LAG）-3常与PD-1在耗竭T细胞上共表达。体外癌症模型显示，PD-1和LAG-3的双重阻断可改善抗肿瘤T细胞反应。一项首次人体早期阶段研究数据显示，LAG-3抗体favezelimab与PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合治疗（无论是序贯单独给药还是共制剂形式）在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的MSS/pMMR mCRC患者中，相较于全部患者提供了更高的中位无进展生存期（PFS）、中位OS和客观缓解率（ORR），且安全性可控。基于此，研究人员开展了III期KEYFORM-007研究，评估共制剂favezelimab/帕博利珠单抗对比标准治疗（SOC）在PD-L1 CPS ≥1 MSS/pMMR mCRC患者中的疗效与安全性，并报告预设的OS最终分析结果。

研究方法与关键技术

研究为III期、随机、活性对照、开放标签的KEYFORM-007研究。符合条件的受试者年龄≥18岁，患有经组织学确诊的转移性或不可切除结直肠腺癌（美国癌症联合委员会第8版定义的IV期），PD-L1 CPS ≥1且pMMR状态经中心确认，且疾病在既往氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗（联合或不联合VEGF或EGFR药物，以及BRAF V600E突变肿瘤的RAF抑制剂）后进展或无法耐受。受试者按1:1随机分配接受共制剂favezelimab 800 mg/帕博利珠单抗 200 mg静脉给药每3周一次（最多35个周期）或SOC（瑞戈非尼160 mg口服每日一次[第1-21天]或TAS-102 35 mg/m²口服每日两次[第1-5天和第8-12天]，每4周一次）。随机化按地理区域、肝转移存在与否以及从转移性疾病初次诊断到随机分配的时间分层。PD-L1表达在筛选期间使用PD-L1免疫组织化学22C3 pharmDx检测进行中心评估，pMMR状态在随机分配前通过中心实验室免疫组织化学确定。肿瘤反应通过CT或MRI评估，所有疾病评估均由盲态独立中心审查（BICR）根据RECIST v1.1进行。主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、DOR、健康相关生活质量（HRQOL）和安全性。研究自2021年12月7日至2022年10月25日，从20个国家117个中心随机分配了441名PD-L1 CPS ≥1 MSS/pMMR mCRC患者。

研究结果

患者与治疗：441名患者随机分配至favezelimab/帕博利珠单抗组（n=221）或SOC化疗组（n=220）。基线特征总体均衡。患者中位年龄59岁（范围24-83），63%为男性，70%为左半结肠肿瘤，78%有肝转移，59%为RAS突变状态。最终分析（数据截止日期2024年8月15日）时，随机分配至数据截止的中位时间为28.2个月。favezelimab/帕博利珠单抗组221名患者中212名（96%）停药，主要因疾病进展（180例[81%]）和不良事件（21例[10%]）；SOC组210名患者全部停药，主要因疾病进展（173例[82%]）和不良事件（19例[9%]）。favezelimab/帕博利珠单抗组中位治疗持续时间为43天，SOC组为76.5天。

疗效：最终分析时，共395名（90%）患者死亡（favezelimab/帕博利珠单抗组196名，SOC组199名）。favezelimab/帕博利珠单抗组中位OS为7.3个月，SOC组为8.5个月（HR，0.98 [95% CI，0.8至1.2]；P = .418），未达到预设的优效标准。18个月OS率分别为23%和16%。OS缺乏改善在预设亚组中总体一致。由于OS假设在最终分析中未获阳性结果，PFS和ORR未进行统计学显著性检验。中期分析（PFS最终分析）数据截止日期为2023年8月21日，中位随访16.3个月。中位PFS分别为2.1个月和2.6个月（HR，1.34 [95% CI，1.09至1.64]；名义P = .997）。12个月PFS率分别为7%和3%。ORR分别为6.8%（1例CR；14例PR）和0.9%（2例PR）（估计差异5.9% [95% CI，2.5至10.1]；名义P = .0007）。favezelimab/帕博利珠单抗组15例缓解者中位DOR未达到，SOC组2例缓解者DOR分别为6.5+个月和12.4个月。对缓解者基线特征的事后分析未显示可预测反应的明确临床、病理或分子特征。基线无肝转移患者的探索性分析显示，favezelimab/帕博利珠单抗组中位OS为14.4个月对比SOC组12.9个月，18个月OS率为37%对比28%，ORR为12.2%对比2%，但中位PFS无差异。

安全性：任何原因不良事件分别发生于204名（92%）favezelimab/帕博利珠单抗组患者和199名（95%）SOC组患者。治疗相关事件分别发生于145名（66%）和167名（80%）患者，≥3级治疗相关事件分别发生于44名（20%）和76名（36%）患者。每组各有1例治疗相关死亡。免疫介导不良事件和输注反应分别报告于84名（38%）和13名（6%）患者。未发现新的安全信号。

健康相关生活质量：在患者报告结局（PRO）全分析集人群中，所有PRO问卷的依从率和完成率在基线时≥93%，第8周时>80%。favezelimab/帕博利珠单抗与SOC之间从基线到第8周的EORTC QLQ-C30、QLQ-CR29或EQ-5D-5L VAS评分最小二乘均值变化差异无临床意义。

讨论与结论

MSS/pMMR mCRC的治疗仍具挑战性，后期治疗选择有限。在KEYFORM-007研究的最终分析中，LAG-3抑制剂favezelimab与抗PD-1抑制剂帕博利珠单抗的共制剂在PD-L1 CPS ≥1 MSS/pMMR mCRC患者中未显著改善OS、PFS或ORR对比SOC。安全性特征与既往单药报告相当，未发现新的安全信号，HRQOL未较SOC恶化。多项临床研究评估了PD-1和LAG-3双重抑制在不同肿瘤类型中的临床获益。在II/III期RELATIVITY-047研究中，LAG-3抑制剂relatlimab与PD-1抑制剂纳武利尤单抗的固定剂量组合在既往未经治疗的晚期黑色素瘤患者中显著改善了中位PFS、延长了中位OS并提供了更高的ORR和更持久的缓解对比纳武利尤单抗单药。相比之下，relatlimab-纳武利尤单抗对比纳武利尤单抗在既往治疗的MSS/pMMR mCRC患者中的RELATIVITY-123研究因无效而停止，凸显了该免疫治疗联合方案在转移性结直肠癌患者中的有限成功。识别预测性和预后标志物是治疗MSS/pMMR mCRC患者的挑战。本研究中这些因素在治疗组间均衡，提示这些特征的失衡未在KEYFORM-007观察到的结果中发挥作用。基线无肝转移患者的临时非α控制的疗效分析显示，与ITT人群相反，接受favezelimab/帕博利珠单抗治疗的无肝转移患者较SOC组有更长中位OS、改善的18个月OS率和更高的ORR，但对中位PFS无影响。然而，鉴于KEYFORM-007中基线无肝转移患者数量有限且缺乏充分统计效能，这些数据必须谨慎解读。总之，共制剂favezelimab/帕博利珠单抗未改善疗效结局对比SOC，凸显了抗LAG-3抗体为基础的治疗在该患者人群中的有限影响。正在开展研究探索可能在MSS/pMMR mCRC中有效的免疫治疗策略。