《PLOS One》：Spatial distribution of the time between diagnosis and treatment of breast cancer among women in Brazil
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女性乳腺癌（breast cancer）发病率与死亡率均较高，被视为重要的公共卫生问题。肿瘤治疗的及时性是影响患者预后与生存的基本因素。本研究旨在分析巴西女性乳腺癌患者在60天内启动治疗的比例之空间分布模式，及其与社会经济指标和卫生服务可及性的关联。研究人员基
女性乳腺癌（breast cancer）发病率与死亡率均较高，被视为重要的公共卫生问题。肿瘤治疗的及时性是影响患者预后与生存的基本因素。本研究旨在分析巴西女性乳腺癌患者在60天内启动治疗的比例之空间分布模式，及其与社会经济指标和卫生服务可及性的关联。研究人员基于2013—2019年记录，以133个城市衔接中间区域（Intermediate Regions of Urban Articulation, IRUA）为单位开展生态学研究。60天内启动治疗比例的数据来源于医院癌症登记整合系统（Hospital Cancer Registry Integrator, IHCR）。社会经济变量采集自巴西人类发展地图集（Atlas of Human Development in Brazil）和应用经济研究所（Institute for Applied Economic Research, IPEA）。卫生专业人员与服务可及性及密度数据来源于国家卫生机构登记系统（National Registry of Health Establishments, NRHE）和医院信息系统（Hospital Information System, HIS）。采用全局Moran指数（Global Moran's Index）和局部空间关联指标（Local Indicator of Spatial Association, LISA）检验是否存在地域性聚集。多变量分析采用含全局空间效应的模型。60天内启动治疗的乳腺癌病例比例为48.9%（95% CI：48.6%?49.1%），依从性最高见于Cascavel的IRUA（85%），最低见于Rio de Janeiro的IRUA（16.6%）。在最终空间滞后模型（Spatial Lag Model）中，观察到与家庭和社区医师密度（β = 0.35；p = 0.007）及手术操作比例（β = 0.30；p = 0.001）呈正相关。分析表明，对60天法律的依从性与卫生服务的结构和组织有关，凸显了初级卫生保健作为照护协调者的重要性以及手术能力在空间分布模式中的作用。
**研究背景与问题** 女性乳腺癌是全球女性中最常被诊断的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的首位原因；在巴西，其发病率同样居全部癌症之首，并存在与危险因素暴露、预防、早期发现及治疗及时可及性不平等相关的显著地区差异。治疗及时启动是乳腺癌患者预后的关键决定因素。巴西2012年颁布的第12,732号法律（Law 12,732）规定，确诊恶性肿瘤的患者有权在组织病理学确诊后60天内开始治疗，被视为保障癌症诊疗可及性的里程碑。然而，治疗启动延迟仍十分常见，既往研究报告诊断至治疗启动的等待时间为63至206天。延迟可直接损害临床结局，及时治疗者往往获得更好的生存。癌症治疗可及性受社会经济因素与卫生服务组织影响，尤其取决于卫生专业人员和专科服务的可及性；在地区不平等显著的国家，这些资源分布差异可能损害治疗可及性与法定时限的依从性。尽管已有研究探讨乳腺癌治疗延迟及其相关因素，但少有研究在同时考虑病例空间分布、社会经济不平等与卫生服务可及性的前提下评估对60天法律的依从情况。理解这些地域模式有助于识别优先干预区域并改进肿瘤照护网络的组织。因此，本研究旨在分析60天内启动乳腺癌治疗女性比例的空间分布模式，并确定其与情境性社会经济指标及卫生服务可及性的关联。
**研究设计与方法** 这是一项观察性生态学空间分析研究，采用巴西地理与统计研究所（IBGE）2017年界定的133个城市衔接中间区域（IRUA）为分析单元，该区域介于州与即时地理区域之间，由共享商品与服务（含卫生服务）供给特征和联系的一组市镇构成。纳入按国际疾病分类第10版（ICD-10）编码为乳腺恶性肿瘤（C50）的分析性病例，对象为20—99岁、2013—2019年诊断并在巴西医院肿瘤诊疗单位治疗的女性；排除原位癌（TNM 0）、缺少居住州和市镇信息、既往有肿瘤治疗史以及缺乏诊断与治疗数据的病例。结局为首次诊断至启动肿瘤治疗之间的天数，按是否遵守第12,732/12号联邦法律二分为"至多60天"与"超过60天"，并以各IRUA研究期内全部合格病例中60天内启动治疗者所占百分比定义结局。结局数据来自医院癌症登记整合系统（IHCR），该系统整合26个州及联邦区医院癌症登记处的数据，数据于2024年3月25日获取，为公开可及且不含可识别个体信息的数据库；系统内病例分为分析性病例（在报告机构完成诊断与治疗）与非分析性病例（到院时已治疗、经尸检诊断或无治疗选择），并按诊断与治疗路径分为无既往诊断（在同一机构完成诊断与治疗）和有既往诊断（带着已确立诊断转诊、仅在该机构开始治疗）。自变量为各IRUA内与社会经济特征和卫生服务可及性相关的人群指标，其选择以Andersen卫生服务利用行为模型为理论依据，该模型认为卫生服务利用受倾向特征、使能因素和健康需要三个维度影响；本研究采用的情境变量涉及区域内可能促进或限制可及的资源（卫生基础设施、专业人员与专科服务可及性），社会经济指标则反映社会结构这一同时制约人群可用资源与获得服务机会的要素。社会经济指标包括社会脆弱性指数（Social Vulnerability Index, SVI）、Gini指数、人口老龄化率和女性文盲率，取自联合国开发计划署（UNDP）提供的巴西人类发展地图集和应用经济研究所（IPEA），基于2010年数据，按市镇层面收集后以人口加权汇总至IRUA。卫生专业人员与服务可及性及密度数据取自国家卫生机构登记系统和巴西统一卫生系统医院信息系统，具体指标按2016年计算，分母采用2010年人口普查及IBGE按市镇、性别和年龄编制的人口数与估计数。
**统计分析** 首先使用GeoDa 1.22版软件以IRUA为空间单元绘制专题地图进行描述性分析，以呈现60天内启动治疗病例百分比的空间分布。采用全局Moran's I检验是否存在地域性聚集，采用局部空间关联指标（LISA）基于一阶邻接识别显著的空间相关模式，邻接关系使用一阶queen邻接；按LISA显著性水平，将IRUA分类为正空间相关（相邻区域具有相似值，即高—高与低—低）和负空间相关（相邻区域呈不同值，即高—低与低—高）。多变量空间建模前先进行因变量与情境指标的双变量分析，用Shapiro-Wilk检验评估变量正态性，正态分布变量采用Pearson相关系数，非正态分布变量采用Spearman秩相关系数；相关系数及其p值结合理论与流行病学合理性标准用于筛选空间建模的候选变量。空间依赖性诊断初步基于普通最小二乘（OLS）模型的残差，包括Moran's I、空间滞后与空间误差依赖的拉格朗日乘数（LM）检验及其稳健形式；随后估计空间滞后模型（SLM）与空间误差模型（SEM），并以对数似然、赤池信息准则（AIC）、贝叶斯信息准则（BIC）和R2进行比较。最终模型依据空间依赖诊断、模型拟合及结局中空间依赖的实质性设定综合评估选定；多变量分析采用含全局空间效应的空间滞后模型，双变量分析中具统计学显著性的变量及具理论合理性者保留于多变量模型。对空间滞后模型产生的残差用全局Moran's I和数据离散直方图分析，以验证多变量统计模型执行后空间自相关是否消除；并用Jarque–Bera检验和分位数—分位数（Q-Q）图目视检查评估残差正态性。统计模型及全局Moran's I与LISA计算均在GeoDa 1.22版中完成。研究使用次级、去标识、公开且无限制访问的数据，依据巴西卫生部国家卫生委员会第510/2016号决议及第466/2012号决议，无需研究伦理委员会审查。
**研究结果** 研究共纳入2013—2019年192,392例乳腺癌病例。60天内启动治疗的年度比例从2013年的52.2%降至2019年的43.3%，各IRUA纳入的病例数存在差异。在巴西，遵守60天法律启动肿瘤治疗的病例比例为48.9%（95% CI：48.6%?49.1%）；各区域依从比例不同，最低见于Rio de Janeiro的IRUA（16.6%），最高见于Cascavel（85%）。经全局Moran's I确认，60天内启动治疗百分比存在空间自相关（I = 0.291；p = 0.001），并基于局部LISA统计量按统计显著性水平对IRUA进行分类。双变量空间关联分析显示，除Gini指数（Moran's I = ?0.180；p = 0.001）和社会脆弱性指数（Moran's I = ?0.080；p = 0.021）呈负空间自相关外，其余指标以正空间关联为主；"肿瘤科医师密度"在双变量Moran分析中未显示统计学显著的空间自相关（Moran's I = 0.053；p = 0.104）。分析60天内治疗启动百分比的多变量空间回归模型解释力为32.12%；基于空间诊断、模型拟合与结局空间依赖实质性设定的综合评估，SLM被保留为最终模型。最终SLM中空间自回归系数为正且具统计学显著性（ρ = 0.409；SE = 0.096；z = 4.258；p < 0.001），空间滞后依赖的似然比检验亦具统计学显著性（LR = 13.662；p < 0.001）。模型残差呈正态分布，全局Moran's I为0.001（p = 0.431）；Jarque-Bera检验值为0.850（p = 0.654），提示无显著偏离正态，Q-Q图目视检查亦证实残差紧密贴合理论正态线。最终模型纳入家庭和社区医师密度、手术操作比例及经认证肿瘤机构密度三个变量，回归系数均为正，但仅家庭和社区医师密度与手术操作比例具统计学显著性；纳入经认证肿瘤机构密度是因其与专科肿瘤照护可及有关而具理论合理性，保留家庭和社区医师密度则因其纳入改善了最终模型的整体表现与拟合。在多变量空间滞后模型中，家庭和社区医师密度（β = 0.35；95% CI：0.092–0.615；p = 0.007）和手术操作比例（β = 0.30；95% CI：0.143–0.477；p = 0.001）与60天内启动治疗百分比呈正向且统计学显著关联；肿瘤专科卫生机构密度系数为正（β = 0.48；95% CI：?0.820–1.791），但关联无统计学显著性（p = 0.465）。
**讨论与结论** 讨论指出，研究揭示了巴西关于诊断后60天内启动癌症治疗之法律依从性的地域变异：不足一半的分析病例在法定时限内启动治疗，凸显及时获得卫生服务方面的地区不平等；空间聚集的识别表明依从性在巴西境内分布不均，提示卫生服务组织相关情境因素的影响。家庭和社区医师密度与60天内治疗启动百分比的正相关属地域层面关联，并不确立医师可及性提高直接导致治疗延迟缩短；但该关联与初级卫生保健（Primary Health Care, PHC）作为癌症照护网络组织战略组成部分的潜在作用相一致。PHC在识别可疑症状体征、确保及时转诊进行诊断检查以及全程协调照护方面发挥基本作用，加强PHC已被认为是改善乳腺癌诊断与治疗可及性的关键策略；家庭卫生团队的工作有助于识别人群健康需要、组织筛查活动并与其他层级照护衔接，从而减少可及障碍并优化照护路径。除促进专科服务可及外，PHC在照护协调与连续性方面亦具重要作用，初级与专科照护的整合可明确各层级职责、提高网络效率、减少延迟并改善健康结局。另一相关发现是60天内治疗启动百分比与乳腺癌手术治疗操作比例的正相关，该地域层面关联可能与专科卫生服务组织与可及性的差异有关，但鉴于研究的生态学设计，不应解释为手术可及性提高直接导致更及时的治疗启动。巴西研究证据显示，与转诊至依赖更复杂服务的化疗和放疗等治疗方式者相比，接受手术的患者更可能在法定时限内启动治疗；这一发现可部分由诊断过程本身解释，即组织病理学确诊有时在外科干预之后才确立，从而缩短了官方记录中诊断至治疗启动的间隔；反之，需前往专科化疗或放疗中心就诊可能构成及时治疗的额外障碍，这些服务集中于大城市以及肿瘤基础设施在巴西境内分布不均，均导致等待时间延长和对现行法律依从性降低。尽管社会经济指标在双变量分析中与结局相关，但未保留于最终模型；研究结果仍应在具有深刻社会与地域不平等的巴西背景下解读，既往证据表明社会经济因素影响卫生服务（尤其专科照护）的可及性，造成各地区诊断与治疗机会不均。这些不平等在肿瘤治疗相关迁移流动中尤为明显，近期研究显示居住在专科服务可及性有限地区的患者常需前往其他市镇或州接受照护，尤以巴西北部和东北部为甚，此过程给患者带来额外经济、社会和情感负担并可能促成治疗启动延迟。研究结果强化了肿瘤照护网络的结构与组织对遵守巴西法律的重要性，旨在加强PHC、扩大专科服务能力和减少地区不平等的策略可能有助于改善及时治疗可及性并缩小各地域差异。研究亦指出局限：作为生态学研究，结果反映地域层面关联，不能作个体层面推断，存在生态学谬误；数据来源涉及不同时间段，解释关联时应考虑这些时间差异；医院癌症登记仅包含参与医院登记处的病例，可能不代表巴西全部乳腺癌诊断女性，解释结果时应考虑该数据来源的覆盖范围与特征；各IRUA合格病例数不同，导致区域百分比分母不同，病例数较少区域的估计可能不如分母较大区域精确；可能存在残余混杂，因未纳入分析的区域特征可能与及时治疗启动相关；最终空间模型仅捕捉部分区域变异（R2 = 0.321），提示其他未测量情境因素可能影响结局；研究期截至2019年，未捕捉与COVID-19大流行相关的癌症诊断与治疗可及性潜在变化。尽管如此，全国性数据库与空间分析技术的使用使识别与巴西60天法律依从性相关的重要地域模式成为可能。结论部分指出，空间分析识别出巴西60天内启动乳腺癌治疗百分比的地域变异；较高的家庭和社区医师密度与较高的手术操作比例，与所分析区域及时治疗启动百分比呈正相关；这些发现提示及时治疗启动的地区差异可能与卫生服务可及性和组织的情境特征有关，尤其涉及初级卫生保健和外科手术操作；因此，对60天法律的依从性可能与巴西卫生系统的组织特征相关。
