《Skin Health and Disease》：Assessing the content validity of the 2015 core domain set for vitiligo clinical trials: preliminary investigations for developing an updated version
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背景：2015年白癜风核心域集（core domain set，CDS）界定了临床试验的结局，包括三个必要（essential）和四个推荐（recommended）的结局域/域条目。为确保其持续适用性，需定期重新评估。目的：评估2015年白癜风CDS的内容效度
背景：2015年白癜风核心域集（core domain set，CDS）界定了临床试验的结局，包括三个必要（essential）和四个推荐（recommended）的结局域/域条目。为确保其持续适用性，需定期重新评估。目的：评估2015年白癜风CDS的内容效度（相关性、全面性和可理解性），为作为核心结局集（core outcome set，COS；包括核心结局和核心测量工具）一部分的基于共识的更新提供依据。方法：通过圆桌讨论和三项调查，对2015年白癜风CDS在相关性（“必要”的同意率≥70%）、全面性（识别缺失的域条目）和可理解性（术语和描述的清晰度）方面进行重新评估。结果：共53例白癜风患者（第1组）和37名专家（36名皮肤科医生和1名研究人员；第2组）参与。两个既往为必要的域（“复色”和“副作用/危害”）被两组重新认可为必要。“已获得复色的维持”仅被患者评为必要。在既往推荐的域中，“生活质量”被两组均视为必要，而“复色的外观可接受性”和“白癜风扩散的停止”仅被患者评为必要。“治疗的耐受性/负担”未被任何一组视为必要。常被建议补充的缺失条目（结局和背景因素）包括心理影响、治疗单次时长、总体治疗时长、治疗费用、患者教育以及相关自身免疫性疾病的评估。建议的更新包括完善域术语（例如白癜风特异性/健康相关生活质量；以“不良事件”替代“危害”）以及处理与可行性相关的时间框架。结论：尽管2015年白癜风CDS在若干域上保留了内容效度，但仍需进行有意义的更新。这些发现将为修订和更新版CDS的制定提供依据。
**一、研究背景与问题**
白癜风（vitiligo）是一种以皮肤色素脱失（depigmentation）为特征的常见慢性皮肤病，在临床管理和研究中均面临独特挑战。实现白癜风治疗评估标准化的基础步骤是制定核心结局集（core outcome set，COS），其对于加速有效治疗开发、比较临床试验结果及开展荟萃分析至关重要。COS由核心域集（core domain set，CDS，即“测什么”的最小结局域/域条目集合）以及核心结局测量工具集（即“如何量化结局域和域条目”）组成，旨在用于特定医学领域内的每一项临床试验。
CDS的制定需整合系统评价与结构化共识投票（如eDelphi流程，即一种基于国际共识的流程）；针对白癜风，此前已发表详细方案。两项系统评价评估了现有白癜风结局工具的质量。最初的CDS于2015年通过eDelphi流程创建，包括“复色”“副作用/危害”和“已获得复色的维持”三个必要域/域条目，以及“生活质量”“白癜风扩散的停止”“复色的外观可接受性”“治疗的耐受性/负担”四个推荐但非必要的域/域条目。
由于该CDS制定已逾十年，鉴于对白癜风病理生理学认识的进展、新型疗法的出现、患者观点的演变以及日益严格的监管期望，重新评估是合理的。此外，Harmonising Outcome Measures for Eczema（HOME）路线图强调了定期更新COS的重要性。通过重新评估2015年CDS的内容效度（相关性、全面性和可理解性），本准备工作为启动与当前白癜风研究格局相一致的新eDelphi流程奠定基础。
**二、研究方法**
研究人员开展了圆桌讨论及三项综合调查，分别针对2015年CDS内容效度的三个关键方面：相关性、全面性和可理解性。参与者来自多元利益相关群体，包括白癜风患者及在白癜风方面具有特定经验的医疗专业人员和研究人员（“专家”）。调查以纸质（现场）及通过安全平台电子化方式发放。数据收集在四场不同的活动中进行，参与者于数据收集前签署知情同意书，并被明确告知参与完全自愿、可随时退出且无不良后果。各域/域条目的描述提案基于既往工作（包括文献检索及患者意见）制定。相关性评估采用结构化7点或9点评分量表（第一项患者调查使用7点量表，第二项患者调查和专家调查更新为9点量表），将6或7分（7点量表）或7、8、9分（9点量表）定义为认可，并向参与者说明采用70%同意率作为共识标准，即两组利益相关群体（患者和专家）中≥70%给出该评分者被视为“重要结局域/域条目，每项临床试验均须评估”，因而无需在更新CDS的eDelphi流程中重新投票。全面性通过开放式问题识别可能缺失的结局域和域条目，并在分析中明确区分结局域/域条目与背景因素（contextual factors，即与患者、治疗或环境相关、可能影响或改变结局但其本身并非结局的方面）。可理解性评估各域/域条目标签（名称）的清晰度和理解度，并通过开放式问题收集对描述清晰度和充分性的反馈。定量数据采用描述性统计，定性数据采用主题分析。
**三、研究结果**
**既往所选域/域条目的相关性** 共51名患者或照护者（含患者代表）和37名白癜风专家（36名皮肤科医生和1名研究人员）评估相关性。复色的认可度为92%［专家100%（37/37），患者86%（44/51）］；副作用和危害为91%［专家92%（34/37），患者90%（46/51）］；已获得复色的维持为72%［专家59%（22/37），患者80%（41/51）］；复色的外观可接受性为67%［专家57%（21/37），患者75%（38/51）］，低于70%阈值；生活质量为81%［专家76%（28/37），患者84%（43/51）］，并建议明确为“白癜风特异性”或“健康相关”生活质量；白癜风扩散的停止为73%［专家62%（23/37），患者80%（41/51）］；治疗的耐受性/负担为55%［专家41%（15/37），患者65%（33/51）］。由此可见，两组均认可的仅为复色、副作用和危害、生活质量；已获得复色的维持、白癜风扩散的停止、复色的外观可接受性及治疗的耐受性/负担在两组中均未达到共识。
**2015年CDS的全面性** 全面性由53名患者和37名专家评估。最常被建议的六项缺失条目为：治疗费用（5名患者和4名专家）、患者执行每次治疗的时长（7名患者）、完整治疗方案的持续时间（5名患者和2名专家）、心理影响（5名患者和1名专家，可视为结局并纳入“生活质量”）、患者教育（如药物作用或病理生理学，6名患者）、其他自身免疫性疾病（4名患者和2名专家）。其中费用、时间负担及相关自身免疫性疾病虽与患者高度相关，但被归类为背景因素而非结局域/域条目。
**既往2015年核心域的条目可理解性** 对CDS 2015域/域条目标签的校对由8名患者和37名专家完成，对最终描述提案的校对由7名患者和35名专家完成。关于“复色”的描述，有三次建议应更强调恢复原有色素的过程；关于“副作用和危害”，建议涉及示例的取舍（如“身体症状”可能不清晰、“痤疮”应作为示例、两次建议删除“肤色过深”），标签方面建议以“不良事件”替代“危害”，并建议细分为严重副作用及从风险/获益比角度评估；关于“已获得复色的维持”，建议删除或延长（>1年）时间间隔；关于“复色的外观可接受性”，反复建议以“颜色匹配/显著程度”替代，因“外观可接受性”具主观性，并建议以“满意度”替代“可接受性”；关于“生活质量”的描述未收到相关意见；关于“白癜风扩散的停止”，建议删除时间间隔或改为3年，标签建议改为“白癜风稳定性”或“停止扩散”；关于“治疗的耐受性/负担”，建议删除某些示例（瘙痒）并增加其他示例（痤疮、交通、可及性和时间投入），并从风险/获益比角度权衡。
**四、讨论与结论**
讨论指出，白癜风治疗格局的演变（如ruxolitinib、upadacitinib、ritlecitinib和povorcitinib等多项III期临床试验已完成或正在进行）凸显了明确定义“测什么”的重要性，其可优化研究数据的质量和可用性（合并与比较），减少“数据浪费”。基于上述解释，目前可认为在每项白癜风临床试验中必要的域/域条目为“复色”“副作用/危害”和“生活质量”；而“已获得复色的维持”“白癜风扩散的停止”“治疗的耐受性/负担”和“复色的外观可接受性”未能在两组中分别达成“必要”共识。与Eleftheriadou等的CDS 2015相比，本研究中患者始终比专家更重视各域/域条目，凸显了患者与专家在结局域优先顺序上的明显不一致，这在解释结果时应明确承认。多数建议补充的条目与以患者为中心的照护相关（治疗单次时长、总体治疗时长、费用及患者教育需求），可能反映白癜风治疗显著的时间和费用需求及其带来的重大疾病负担；鉴于白癜风为需数月至数年临床管理的慢性皮肤病，治疗依从性对成功至关重要，平衡疾病与治疗负担十分必要。术语方面建议将“生活质量”改为“白癜风特异性/健康相关生活质量”，并以常用术语“不良事件”替代“危害”。由于临床试验中潜在的可行性问题，需考虑时间框架，尤其是“已获得复色的维持”等域条目，某些结局域（如已获得复色的维持和白癜风稳定性）可能更适用于特定试验情境（如长期随访或扩展研究）。患者常建议的“获取图片”“共同决策”和“患者教育”等以患者为中心的照护方面可考虑用于临床实践。研究亦指出局限性：样本量和构成可能不能完全代表白癜风群体的多元观点，相当比例的患者意见来自荷兰参与者，可能引入地理聚集并限制结果的外推性；此外仅纳入具有白癜风专长的皮肤科医生，未来共识eDelphi流程应纳入更广泛利益相关者。研究结论指出，本研究不仅证实了2015年白癜风CDS在若干结局域/域条目上的内容效度，而且强调了在其相关性、全面性和可理解性方面进行修订的必要性，例如部分CDS 2015域/域条目在重要性上未达成共识，并对其他可能重要的条目（包括结局域/域条目和背景因素）以及CDS 2015域/域条目标签和描述的优化方案提出了建议；解决这些问题对于确保CDS可供研究人员、临床医生和患者使用至关重要。本研究通过突出优势领域和改进机会，为持续开发、完善和更新既往2015年白癜风CDS作出贡献。
