《Current Proteomics》：From molecular classification to targeted delivery: machine learning, multi-omics, biomarker-guided systemic therapy, and nanomedicine in gastric cancer precision oncology
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从分子分型到靶向递送：机器学习、多组学、生物标志物指导的系统治疗与纳米医学在胃癌精准肿瘤学中的应用
胃癌（gastric cancer）仍是全球重大健康负担，2022年全球新发约968,350例、死亡659,853例。全身化疗长期以来是晚期疾病的治疗基石，但
从分子分型到靶向递送：机器学习、多组学、生物标志物指导的系统治疗与纳米医学在胃癌精准肿瘤学中的应用
胃癌（gastric cancer）仍是全球重大健康负担，2022年全球新发约968,350例、死亡659,853例。全身化疗长期以来是晚期疾病的治疗基石，但持久获益有限且毒性显著。在CheckMate 649研究中，纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗改善了程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）≥5的晚期胃食管腺癌患者的总生存，36个月生存率分别为21%与10%；然而治疗反应仍呈异质性，因胃癌包含分子与免疫学上不同的疾病亚群。临床已验证的治疗选择生物标志物还包括人表皮生长因子受体2（HER2）、紧密连接蛋白18亚型2（CLDN18.2）和微卫星不稳定（MSI）。分子分型为应对这种异质性提供了框架：癌症基因组图谱（TCGA）定义了四种胃癌亚型——EB病毒阳性（EBV阳性）、高度微卫星不稳定（MSI-H）、基因组稳定（GS）和染色体不稳定（CIN）——各具独特分子改变与治疗关联；后续研究显示各亚型免疫治疗反应差异显著，但包括EBV阳性疾病在内的小亚组估计值需谨慎解读。常规实施仍受测序成本、组织要求、生物信息学基础设施及检测标准化限制；紧凑分子面板与机器学习模型可提高临床可行性，但需独立验证与临床效用证据。因此，本综述将分子分型、肿瘤微环境（TME）分析、生物标志物指导的系统治疗与精准药物递送作为胃癌精准肿瘤学的互补组成部分加以审视。
检索方面，研究人员检索了PubMed与中国知网（CNKI）自建库至2026年1月31日的文献，组合使用"胃癌"或"胃食管结合部腺癌"与分子分型、机器学习、单细胞与空间组学、生物标志物指导治疗及纳米医学相关术语，并检查相关文献的参考文献列表。纳入与胃或胃食管结合部癌直接相关的同行评议分子、计算、转化及临床研究，治疗证据优先随机2期和3期试验；考虑具有数字对象标识符（DOI）的预印文章，排除缺乏相关人群或模型描述不清的研究。证据依据研究设计、样本量、验证、生物标志物定义、模型相关性及转化阶段进行评价，最终叙述性综合纳入63篇文献，未进行荟萃分析、正式偏倚风险评估或系统评价与荟萃分析首选报告项目（PRISMA）流程图。
**研究背景与问题** 胃癌全球疾病负担沉重，2022年新发约968,350例、死亡659,853例。全身化疗作为晚期疾病治疗基石获益有限且毒性明显。CheckMate 649显示纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗在程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）≥5的晚期胃食管腺癌中改善总生存，3年生存率21%对10%，但治疗反应仍高度异质。其原因在于胃癌在分子与免疫层面存在不同亚群。TCGA将胃癌分为EB病毒阳性（EBV阳性）、高度微卫星不稳定（MSI-H）、基因组稳定（GS）与染色体不稳定（CIN）四型，各型分子改变及治疗关联各异；后续研究显示免疫治疗反应因亚型而异，但小亚组（如EBV阳性）的估计值需谨慎解读。常规分子分型受测序成本、组织要求、生物信息学基础设施与检测标准化制约，紧凑分子面板与机器学习（ML）模型有望提升可行性，但均需独立验证与临床效用证据。此外，肿瘤微环境（TME）的免疫排斥与基质屏障、空间异质性、腹膜转移及药物递送障碍共同限制了精准治疗落地。研究人员因此将分子分型、TME解析、生物标志物指导系统治疗与精准递送作为胃癌精准肿瘤学的互补环节进行综述，检索PubMed与CNKI（建库至2026年1月31日），最终纳入63篇文献，未做荟萃分析或PRISMA流程。研究结论强调：分子亚型、靶点特异性检测与TME信息互为补充而非可互换，当前治疗选择应锚定已验证生物标志物，包括HER2、CLDN18.2、MSI/错配修复（MMR）与PD-L1 CPS；空间分析、循环肿瘤DNA（ctDNA）监测、人工智能（AI）辅助发现与精准递送平台需前瞻性临床效用证据。
**关键技术方法** 本综述为叙述性综述，未开展原始实验，主要方法学要素包括：系统文献检索与分层证据评价（PubMed、CNKI，优先随机2期/3期试验）；对ML分型研究的评价框架，涵盖队列来源、预处理与批次校正、特征选择、类别平衡、内部重采样及完全独立的外部验证队列；单细胞RNA测序（scRNA-seq）与空间转录组学（含GeoMx数字空间分析）用于TME解析；相似网络融合（SNF）整合基因表达、DNA甲基化与体细胞突变多组学数据；空间代谢组学与空间脂质组学联合空间转录组的三模态整合；质谱流式（CyTOF）与多重免疫荧光；ctDNA液体活检；以及抗体偶联药物（ADC）与非ADC纳米载体的临床前评价（细胞系与异种移植模型）。样本队列包括735例中国患者队列、38例前瞻性胃癌标本（含12对亲本肿瘤/类器官）、48例肿瘤样本的单细胞图谱（>200,000细胞）、24例初治患者（96,623个非上皮细胞）、68例样本跨癌前病变至转移灶（77,392个免疫与基质细胞）以及166例转移性胃癌患者的CLDN18.2配对分析等。
**研究结果**
**从组织学向分子分型与ML临床转化** 劳伦（Lauren）组织学分型按腺体结构分为肠型与弥漫型，对病理描述和预后有用但对生物标志物指导的治疗选择信息有限。TCGA分析295例原发胃腺癌定义四型：EBV阳性以CpG岛超甲基化、PIK3CA突变及PD-L1/PD-L2扩增为特征；MSI-H主要源于错配修复缺陷、突变负荷高；GS富含弥漫型组织学、RHOA改变与CDH1缺失；CIN常见非整倍体及受体酪氨酸激酶（RTK）扩增，包括ERBB2与EGFR。小样本临床队列中帕博利珠单抗（pembrolizumab）反应率在MSI-H为85.7%、EBV阳性为100%，但后者仅基于6例患者。亚洲癌症研究组（ACRG）独立分为上皮-间质转化（EMT）、微卫星不稳定、微卫星稳定/TP53活性与微卫星稳定/TP53失活四型并在三个外部队列验证，其中微卫星稳定/EMT型预后最差、腹膜复发频繁，但与TCGA分型不可互换。735例中国患者队列中737基因面板可从常规标本判定类TCGA亚型并识别亚型相关的免疫检查点抑制剂疾病控制差异，但仍需多中心分析验证与前瞻性临床效用证据。Skubleny等基于预训练ML分类器开发107基因NanoString检测，在38例前瞻性单中心胃癌标本（含12对亲本肿瘤/类器官，取自诊断性内镜活检、分期腹腔镜或手术切除）中，以EBER原位杂交和五重聚合酶链反应（PCR）为参考方法，准确识别了受检配对样本中的EBV阳性与MSI-H亚型；但单中心设计、样本量有限、未覆盖全部亚型且缺乏检测指导治疗改善结局的前瞻性证据。Zhang P等应用相似网络融合整合基因表达、DNA甲基化与体细胞突变数据，识别出三种预后亚型CS1（免疫耗竭）、CS2（基质富集）与CS3（免疫富集）；CS2以细胞外基质（ECM）富集与免疫排斥为特征，为递送耐药提供生物学假设，但其本身并非临床验证的治疗选择标志物。Zhang J等结合ML与超过600,000个单细胞转录组图谱，刻画了肿瘤相关中性粒细胞亚群的预后贡献。方法学上，综述区分"亚型判定"（从紧凑检测再现分子分类法）与"治疗反应预测"（针对治疗特异性临床终点训练）两类任务，要求报告队列来源、预处理与批次校正、特征选择、类别平衡、重采样方案及完全独立外部队列，并报告区分度、校准、置信区间和可解释的决策阈值；特征归因可支持生物学合理性但不能替代外部验证；模型还需明确缺失数据、检测失败与不确定预测的处理方式。
**单细胞与空间多组学** TME对免疫逃逸和治疗耐药贡献显著，部分胃癌标本中基质与免疫细胞可占半数以上。CAF重塑ECM限制药物穿透，免疫抑制性髓系细胞经细胞因子信号抑制杀伤性淋巴细胞，内皮细胞状态进一步限制免疫细胞募集与抗原提呈。bulk RNA测序分辨率不足，将数千生物学上不同的细胞群合并为单一复合表达谱。Kumar等对48例多分期、多组织学亚型肿瘤样本中超过200,000个细胞进行单细胞刻画，发现bulk测序判定为同一TCGA亚型的肿瘤在单细胞分辨率下免疫景观差异显著；高表达成纤维细胞活化蛋白（FAP）的CAF亚群为预后不良的独立预测因子，T细胞耗竭特征随转移部位而非原发肿瘤亚型变化。Kang等整合24例初治患者bulk与单细胞测序，将96,623个非上皮细胞解析为81个亚型，其中表达CTHRC1的F13活化CAF为TME通讯网络中心度最高的枢纽，经WNT5A–MCAM与TSLP–IL7R信号驱动血管生成与免疫抑制；表达SERPINE1的EN10活化内皮同时上调血管生成通路并抑制抗原提呈；CLEC9A阳性1型经典树突状细胞（cDC1）与生存延长相关，F13 CAF与CLEC9A树突状细胞比值在TCGA胃癌队列中预后分层最显著。Wang等对68例样本（癌前病变至原发瘤及腹膜、卵巢、肝转移）77,392个免疫与基质细胞分析显示，癌前微环境以IgA阳性浆细胞为主并经FcαRI依赖性抑制T细胞与树突状细胞，晚期肿瘤逐渐被免疫抑制性髓系亚群与肌成纤维细胞CAF定植；轨迹分析显示转移龛沿既定伪时间轴选择性富集前体耗竭与终末耗竭CD8阳性T细胞；58例样本中识别的6种TME生态型中，生态型6（EC6）在弥漫型与基因组稳定肿瘤中占优，在三个独立队列中总生存显著更差，伴转化生长因子β（TGF-β）信号升高及PDCD1LG2、LILRB2、LAIR1等抑制性检查点高表达，157个免疫调节基因筛选中发现过表达SDC2的CAF为候选治疗脆弱点，并在359例患者蛋白水平验证及异种移植模型功能确认。此外，Wang等识别不同CAF亚群并构建免疫治疗预测特征；Xin等整合单细胞与bulk数据识别5个肿瘤相关巨噬细胞（TAM）簇并构建9基因风险特征，低TAM评分患者预后更好、免疫治疗获益更大、免疫细胞浸润更高。Chen等对32例晚期胃癌患者行免疫靶向单细胞RNA测序联合质谱流式，比较胃印戒细胞癌（GSRCC）与非GSRCC：GSRCC中CD4+克隆扩增几乎缺失（p = 0.0078）、CD4+群体间T细胞受体（TCR）共享几乎消失、记忆B细胞未能类别转换分化为分泌IgG的浆细胞，CD8+耗竭T细胞少于非GSRCC且CXCL13表达显著下调；CXCL13缺失与94例独立队列中组织结构不良的第三淋巴结构（TLS）相关，且在帕博利珠单抗治疗胃癌bulk RNA-seq数据集中，CXCL13与客观缓解的相关性优于PD-L1、总T细胞丰度及HAVCR2、PDCD1、LAG3等耗竭标志物。空间层面，Ma等整合GeoMx数字空间分析仪与单细胞RNA测序，发现细胞毒性T细胞与恶性上皮细胞的空间邻近性而非总免疫浸润量是临床结局更强的预测因子；Sun等在同一胃腺癌切片中整合质谱成像空间代谢组学、空间脂质组学与微阵列空间转录组，发现瘤内代谢异质性呈空间结构化，免疫细胞主导的肿瘤-正常界面区转录程序不同于肿瘤核心与正常黏膜；Zhang等显示高耐药基因表达的恶性细胞在铂耐药CS2亚型中聚集于特定空间龛，周围为基质壁细胞、免疫群体被推向周边，MIF–ACKR3为关键介质，多组学整合识别转录因子KLF9为铂耐药驱动因子，AGS细胞实验显示KLF9过表达显著抑制增殖（p < 0.05）、降低顺铂耐药并抑制IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性细胞因子；Zhang等整合ML与超过600,000个细胞刻画肿瘤相关中性粒细胞亚群，识别在肿瘤期特异性扩增、抑制细胞毒性T细胞浸润（多重免疫荧光验证）的CD44高表达中性粒细胞亚群，其核心基因特征构建的7基因预后模型优于常规临床分期。胃癌特异性生物学约束方面，166例转移性胃癌患者中38.5%可评估原发灶CLDN18.2表达异质，25.2%患者原发灶与转移灶CLDN18.2阳性不一致，支持充分取材及必要时重复或多部位检测；Lauren弥漫型、TCGA GS型与CLDN18.2阳性疾病为重叠而非可互换类别，组织学或分子亚型不应替代药物特异性标志物检测；腹膜转移方面，15例腹膜癌病单细胞分析（45,048个细胞）及98例恶性腹水与对应肿瘤细胞模型的多组学分析提示原发灶生物标志物可能不能完全代表腹膜病变生物学。
**生物标志物指导的系统治疗** CIN肿瘤常见ERBB2、EGFR、VEGFA等RTK基因局灶扩增，MSI-H与EBV阳性对免疫检查点阻断最敏感，GS型验证治疗选择较少但CLDN18.2阳性疾病可用靶向治疗。HER2方面，ToGA试验（24国122中心、开放标签随机3期、594例HER2阳性晚期胃/胃食管结合部癌）显示曲妥珠单抗（trastuzumab）联合化疗较单纯化疗显著改善中位总生存（13.8 vs 11.1个月；HR = 0.74；p = 0.0046），获益集中于HER2高表达（免疫组化（IHC）3+或IHC 2+/荧光原位杂交（FISH）+）患者，中位总生存达16.0个月（4.2个月优势）。DESTINY-Gastric01 2期试验评估德曲妥珠单抗（T-DXd，抗HER2抗体-可裂解连接子-拓扑异构酶I抑制剂载荷）用于曲妥珠单抗难治性HER2阳性晚期胃癌，客观缓解率51% vs 14%（p < 0.001），中位总生存12.5 vs 8.4个月（HR = 0.59；p = 0.01）；旁观者效应（膜通透性载荷杀伤邻近HER2低表达细胞）为机制特征，但不能视为前瞻性定义HER2低表达人群的临床获益证据。KEYNOTE-811 3期试验在HER2阳性疾病中于曲妥珠单抗加化疗基础上加用程序性死亡蛋白1（PD-1）阻断：首次期中分析显示客观缓解率提高22.7个百分点（74.4% vs 51.9%；p = 0.00006），促成2021年5月美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准；后续无进展生存主要分析确认全意向治疗人群显著改善（中位10.0 vs 8.1个月；HR = 0.72）；最终总生存确认中位20.0 vs 16.8个月（HR = 0.80；p = 0.004），确立三药方案为HER2阳性、PD-L1 CPS ≥1胃癌一线新标准。CLDN18.2方面，靶向紧密连接CLDN18.2细胞外表位的嵌合单抗佐妥昔单抗（zolbetuximab）在SPOTLIGHT 3期试验（565例CLDN18.2阳性即≥75%肿瘤细胞中-强染色、HER2阴性、初治）中联合mFOLFOX6显著延长无进展生存（10.61 vs 8.67个月；HR = 0.75；p = 0.0066）与总生存（HR = 0.75；p = 0.0053）；GLOW试验中联合CAPOX无进展生存8.21 vs 6.80个月（HR = 0.687；p = 0.0007）且总生存获益亦获确认，2024年获FDA与欧洲药品管理局批准。综述指出CLDN18.2并非TCGA原始整合分析识别的原发驱动因子，而是经后续功能研究识别并回溯映射至分子亚型图谱，从功能生物学到3期试验再到监管批准历时十余年。其他治疗轴方面，FIGHT随机2期试验中FGFR2b选择性单抗bemarituzumab联合mFOLFOX6在生物标志物选择的HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌中显示活性，但治疗选择需药物特异性FGFR2b IHC和/或FGFR2扩增检测；RAINBOW 3期试验中雷莫西尤单抗（ramucirumab）联合紫杉醇将中位总生存提高至9.6 vs 7.4个月（HR = 0.807；p = 0.017），其作用应理解为抑制肿瘤血管生成而非治疗突变定义驱动因素。免疫检查点抑制剂方面，CheckMate 649（1581例初治非HER2阳性晚期胃食管腺癌）中PD-L1 CPS ≥5患者纳武利尤单抗联合化疗显著改善中位总生存（14.4 vs 11.1个月；HR = 0.71；p < 0.0001）与无进展生存（7.7 vs 6.0个月；HR = 0.68；p < 0.0001），3年分析总生存HR = 0.70（95% CI 0.61–0.81），36个月生存率21% vs 10%；这些一线转移性数据不应外推至术后场景，ATTRACTION-5中D2胃切除后病理III期疾病辅助化疗加纳武利尤单抗未支持常规术后使用。CheckMate 649与KEYNOTE-859事后分析一致显示EBV阳性与MSI-H患者（合计约占胃癌30%）从PD-1阻断获益不成比例地高，CIN与GS患者反应率显著更低且变异更大；MAGIC试验探索性事后分析显示围手术期化疗在MSI-H疾病中可能有害（MSI-H化疗加手术组中位总生存9.6个月，MSS/MSI-L为22.5个月；单纯手术组MSI-H未达中位，MSS/MSI-L为20.3个月；交互作用p = 0.007），仅为假设生成信号。肿瘤突变负荷（TMB）方面，特瑞普利单抗（toripalimab）单药Ib/II期试验中TMB高（前20%；≥12突变/兆碱基（Mb））化疗难治患者客观缓解率（33.3% vs 7.1%；p = 0.017）与总生存（14.6 vs 4.0个月；HR = 0.48；p = 0.038）优于TMB低者，且12例TMB高患者中仅2例同时PD-L1阳性，提示二者识别 largely 不重叠人群。新型检查点LAG-3、TIM-3与TIGIT均与胃癌生物学相关：LAG-3表达与抗PD-1治疗患者预后相关，TIM-3/galectin-9共表达与总生存更差相关，CD155-TIGIT信号促进肿瘤进展，相应抑制剂处于早期临床试验。耐药机制方面，Xu等对曲妥珠单抗难治性HER2阳性胃癌的全面基因组分析提示继发耐药由MET扩增、PIK3CA热点突变与PTEN缺失等共存改变驱动，激活HER2下游代偿信号节点，这些改变基线时常为亚克隆并在曲妥珠单抗压力下扩增；DESTINY-Gastric01探索性分析显示ctDNA中MET、EGFR、FGFR2基线共扩增与较低T-DXd反应率相关；系列ctDNA检测可追踪ERBB2拷贝数丢失及MET/EGFR/FGFR2扩增、PIK3CA或ERBB2/4变异，但ctDNA阴性不能排除耐药克隆（尤其低脱落或腹膜为主疾病），需前瞻性试验证明ctDNA指导换药改善结局。免疫治疗耐药方面，基质富集的CS2亚型中ECM物理屏障、PI3K-Akt通路激活与KLF9介导的炎症信号同时阻碍药物递送、维持肿瘤存活并将T细胞排除于肿瘤核心；黏着斑激酶（FAK）是克服基质耐药的生物学合理靶点，AI辅助FAK抑制剂仍属临床前候选。GS肿瘤经佐妥昔单抗治疗后早期数据显示超过半数患者CLDN18.2表达可由阳性转为阴性，下一代CLDN18.2 ADC与双特异性抗体处于早期试验，成熟疗效数据待定。
**纳米医学与抗体偶联药物** ADC由抗原靶向单抗、工程化连接子与强效细胞毒载荷组成，经受体介导内吞后依连接子设计释放载荷（可裂解连接子响应胞内酶或化学条件，不可裂解连接子通常需溶酶体降解抗体），膜通透性载荷可扩散至邻近细胞产生旁观者效应。T-DXd（DS-8201）确立ADC介导精准递送的临床概念验证：药物抗体比（DAR）约8，约为ado-trastuzumab emtansine的两倍，四肽可裂解连接子（GGFG序列）在溶酶体环境选择性释放拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan（DXd），膜通透性载荷产生旁观者效应；DESTINY-Gastric01中187例HER2阳性曲妥珠单抗难治患者客观缓解率51% vs 14%（p < 0.001），中位总生存12.5 vs 8.4个月（HR = 0.59；p = 0.01）。维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48）由人源化抗HER2抗体经蛋白酶可裂解缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE），DAR约4，基于RC48-C008 2期研究（125例≥2线治疗患者，客观缓解率24.8%，中位总生存7.9个月）于2021年6月获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准用于HER2 IHC 2+/3+局部晚期或转移性胃癌；MMAE膜通透性使旁观者杀伤邻近HER2低表达细胞，其诱导的有丝分裂阻滞产生免疫原性细胞死亡，多中心回顾性研究显示联合检查点抑制剂较ADC单药显著提高客观缓解率与无进展生存。下一代CLDN18.2靶向ADC方面，IBI343为全人源化抗CLDN18.2抗体经可裂解糖连接子偶联拓扑异构酶I抑制剂exatecan，DAR为4，多中心1期研究127例晚期胃/胃食管结合部腺癌中，高CLDN18.2表达（≥75%肿瘤细胞IHC 2+/3+，与佐妥昔单抗试验相同切点与检测框架）患者在推荐2期剂量（6 mg/kg）确认客观缓解率29%、中位无进展生存5.5个月，未见间质性肺病，毒性主要为血液学；CMG901经可裂解连接子偶联MMAE，平均DAR约4，1期KYM901试验中CLDN18.2高表达胃/胃食管结合部癌患者（n = 93）确认客观缓解率33%（95% CI 24–44）、疾病控制率67%（95% CI 56–76）、中位总生存11.8个月，其CLDN18.2高表达阈值（≥20%肿瘤细胞染色强度≥2+）系事后识别的最佳区分切点而非预设入组标志物，显著低于佐妥昔单抗试验的≥75%切点，故不同CLDN18.2靶向药物的反应率不应在未考虑标志物定义与验证状态差异的情况下直接比较；IBI343的拓扑异构酶I抑制剂载荷具类效应间质性肺病风险（两项1期研究中均未观察到），CMG901的MMAE载荷主要引起胃肠道与血液学毒性，在接受过铂类化疗的人群中此毒性差异可能对序贯选择同样重要。脂质体与刺激响应性聚合物系统方面，脂质体两亲双层可同时容纳亲水与疏水药物，聚乙二醇化（PEG化）延长循环半衰期；在SGC-7901胃癌细胞与无胸腺小鼠异种移植中，雌激素受体靶向PEG化奥沙利铂脂质体（ES-SSL-OXA；平均粒径153.37 nm；包封率46.20%）显示更优药代动力学、肿瘤靶向、抗肿瘤活性与急性毒性特征，但仅为临床前结果；共载近红外染料IR820、紫杉醇（PTX）与Toll样受体7（TLR7）激动剂咪喹莫特（R837）的热敏脂质体（PTX-R837-IR820@TSL）在近红外照射下同时实现光热杀伤、直接细胞毒与先天免疫激活，抗肿瘤免疫激活强于单组分，但该递送优势尚未在人胃癌试验中评价，应视为早期临床前概念验证。聚合物纳米粒经pH敏感化学实现刺激响应：胃癌间质因糖酵解驱动乳酸蓄积呈酸性（约pH 6.5–7 vs 生理7.4），腙键在系统pH下稳定而在酸性环境选择性水解，将药物释放集中于肿瘤内，但人胃癌瘤内pH较异种移植模型更异质，该梯度幅度尚未在足以指导合理纳米载体设计的规模上被表征。无机纳米粒属临床前递送平台，机制包括光热转换、磁热疗、化学动力学治疗与影像引导释放，转化受生物分布、设备依赖、长期安全性、可规模化生产及皮下异种移植模型预测价值有限等限制；HER2靶向小干扰RNA（siRNA）/CpG金纳米壳在鼠前胃癌（MFC）细胞异种移植中联合光热、基因沉默与先天免疫刺激，785 nm、1.2 W/cm2照射5分钟使溶液温度升至约56°C并释放超过80%载荷，HER2信使RNA（mRNA）降至对照27%，联合处理仅19% MFC细胞存活，异种移植中肿瘤抑制达82% vs siRNA单药67.5%，引流淋巴结树突状细胞成熟由33%升至66.6%，72小时IFN-γ、IL-2、IL-6均升高，但加热、CpG活性与siRNA递送的各自贡献未在体内充分分离，胞内谷胱甘肽亦可促进金-硫表面配体交换，金不可生物降解且可在肝蓄积，MFC为鼠前胃模型其HER2生物学与免疫环境可能不代表常见人胃癌亚型；乳铁蛋白包覆氧化铁纳米粒（LF-IONP）仅在AGS细胞中显示磁热细胞毒性（纯体外）；红细胞膜包覆二硫化铁（FeS?@RBC）为非胃癌示例性近红外二窗（NIR-II）光热/化学动力学平台，不应解读为胃癌特异性证据；硫化铁（FeS）/CRISPR-Cas9平台在MGC803异种移植中联合铁死亡诱导、光热增敏与Survivin编辑，但受CRISPR递送效率、脱靶编辑、免疫原性与皮下模型依赖限制；介孔二氧化硅纳米粒（MSN）以可调孔径2–50 nm、表面积超过900 m2/g承载疏水载荷，聚多巴胺（PDA）包覆中空MSN载吉非替尼在150 μg/mL下使AGS细胞死亡超过70%而对正常人牙龈成纤维细胞（HGF）毒性极小，pH 5.5较7.4释放加速；透明质酸修饰MSN共载抗microRNA-21（anti-miRNA21）与白藜芦醇实现CD44靶向递送（粒径155 nm、表面电荷?22.5 mV），在胃癌细胞系中协同结合表观遗传与细胞毒载荷；上述MSN证据均限于体外或异种移植，缺乏原位肿瘤数据与免疫健全动物药代动力学表征。转化障碍方面，增强渗透滞留（EPR）效应在人肿瘤间异质，皮下异种移植可高估血管通透性并低估基质与间质屏障，小鼠异种移植抗肿瘤活性不应解读为载体可在患者中可靠蓄积的证据；转化还取决于生物分布与网状内皮摄取、药代动力学与脱靶释放、可重复大规模生产、粒径/表面化学/载荷装载与释放的批间控制，以及光热或磁系统所需的临床兼容设备与剂量学；临床前研究应报告模型类型、肿瘤部位、免疫状态、药代动力学、安全性与所需外部设备的可行性，对ECM丰富的胃癌尤为重要，穿透不足可能反映基质结构而非靶向配体失效。
**讨论与展望** 空间分析可细化bulk分型未捕获的免疫排斥与基质屏障假设，CAF富集结构、血管邻近性与免疫细胞定位可帮助识别常规药物递送不太可能有效的场景，这些指标应作为候选预测生物标志物前瞻性评价，但尚不构成经验证的纳米载体设计规则或常规治疗算法。AI辅助药物发现方面，He等结合双机器学习模型、分子对接、分子动力学模拟与实验验证，为胃癌模型优选FAK抑制剂候选物，筛选超过160万化合物获得F1分数0.9613的候选抑制剂；该靶点到化合物流程体现向从头化学空间探索的转变，变分自编码器、生成对抗网络与扩散架构等深度生成模型可提出优化效价与药代动力学的分子结构而非仅筛选既有库；但这些发现应解读为临床前假设生成而非临床疗效证据，AI辅助先导识别可为实验测试优选化合物与靶点，但确立药代动力学、安全性、标志物选择与治疗获益仍需前瞻性临床研究。监管、经济与伦理实施方面，临床转化需多组分纳米载体明确的监管路径、载体/连接子/载荷的可重复质量控制，以及AI设计化合物具临床意义获益的证据；实施还取决于检测成本、组织要求、周转时间、病理与生物信息学能力、报销与临床医生接受度，在胃癌高负担地区尤为相关，实施研究应比较分层检测策略与全面分析的临床效用与成本效果。AI赋能的精准肿瘤学提出超越预测准确性的实施问题：基因组、病理与影像数据需适当知情同意、安全存储、受控二次使用及跨机构或跨境数据共享治理；转诊中心队列训练的模型可能编码血统、疾病分期、样本处理与医疗可及性差异，部署前应在临床相关亚组中审计性能；算法辅助治疗选择时应透明说明预期用途、输入数据、不确定性与临床医生监督作用。公平性亦为实际问题：综合多组学与空间检测在高负担地区可能因成本、组织要求、测序基础设施、生物信息学能力与报销限制而不可及，分层路径（常规诊疗中使用经验证的低成本标志物检测，有指征时转诊至高级分析或临床试验）可能较全民全面分析更可行，实施研究应比较此类路径的临床效用、周转时间与成本效果。优先研究议程分三步：第一，前瞻性研究评估经分析验证的紧凑NGS面板能否在社区环境中再现具临床价值的亚型与靶点判定；第二，检验空间或多重成像标志物（如候选免疫结构标志物）在标准IHC与测序之外的增量预测价值；第三，以生物标志物选择的早期篮式研究评价CLDN18.2靶向ADC策略在合格CLDN18.2阳性肿瘤中的应用，并预设检测协调与安全性监测；这些为研究优先事项而非现行诊疗标准。
**结论** 分子亚型、靶点特异性检测与肿瘤微环境信息为胃癌精准肿瘤学提供互补而非可互换的信息。当前治疗选择应继续锚定已验证生物标志物，包括HER2、CLDN18.2、MSI/错配修复（MMR）与PD-L1 CPS。空间分析、ctDNA监测、AI辅助发现与精准递送平台可能应对耐药与递送障碍，但各需前瞻性临床效用证据。未来研究应结合检测协调的生物标志物选择与临床相关模型系统及前瞻性验证，而非仅凭亚型判定或异种移植疗效推断获益。
