《Journal of Neuromuscular Diseases》：Diagnostic approach and management strategy for patients with exertional rhabdomyolysis – Results from an international survey of healthcare professionals
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背景：横纹肌溶解症是一种复杂的、可能危及生命的综合征，以受损骨骼肌的快速分解为特征。尽管其临床意义重大，但目前仍缺乏普遍接受的诊断标准和标准化的管理指南。方法：研究人员开展了一项横断面在线调查，调查内容涉及横纹肌溶解症当前的诊断方法、危险因素与严重程度评估以及
背景：横纹肌溶解症是一种复杂的、可能危及生命的综合征，以受损骨骼肌的快速分解为特征。尽管其临床意义重大，但目前仍缺乏普遍接受的诊断标准和标准化的管理指南。方法：研究人员开展了一项横断面在线调查，调查内容涉及横纹肌溶解症当前的诊断方法、危险因素与严重程度评估以及随访管理，调查对象为来自欧洲、澳大利亚和美国的临床医生。结果：来自16个国家的54名受访者完成了调查。结果揭示了各医院在入院实践和患者随访方面存在相当大的差异。在频繁使用遗传学和神经生理学检测作为诊断工具方面存在一定共识。调查显示，对于何种肌酸激酶（CK）水平应被视为横纹肌溶解症的截断值，尚未达成共识。结论：调查发现，在以神经科医生和儿童神经科医生为主的受访者中，对横纹肌溶解症的诊断、严重程度评估及随访几乎没有连贯一致的方法。这凸显了制定横纹肌溶解症诊断过程、治疗和随访国际指南的必要性，以及建立普遍公认的横纹肌溶解症定义的必要性。
**研究背景与问题**：横纹肌溶解症（rhabdomyolysis）是一种以受损骨骼肌快速分解为特征的复杂且可能危及生命的综合征，临床表现从伴有血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）水平一过性升高的轻度肌痛，到急性肾衰竭、骨筋膜室综合征、电解质紊乱、心律失常和弥散性血管内凝血等严重并发症不等。尽管该病涉及多个学科且并发症严重，但普遍公认的定义和标准化诊断指南仍然缺乏。既往研究中将事件界定为横纹肌溶解症的CK阈值差异很大，从1,000至10,000 IU/L不等。除急诊评估并发症风险外，所有患者均需评估触发因素及可能的遗传性和获得性易感性，部分患者需进行基因检测以评估潜在的遗传易感性。多种孟德尔遗传病与横纹肌溶解症易感性增加相关，涉及肌肉代谢和线粒体功能相关基因（如ACADVL、CPT2、PYGM、LPIN1）以及钙离子稳态和兴奋-收缩耦联相关基因（如RYR1）。尽管二代测序技术显著提升了对遗传因素的检测能力，但横纹肌溶解症易感性背后的显著遗传异质性仍构成重大诊断挑战。环境危险因素与遗传易感性之间复杂的相互作用凸显了建立标准化诊断框架的必要性。研究人员组织了第276届欧洲神经肌肉中心（European Neuromuscular Centre, ENMC）研讨会（2024年3月15-17日），旨在就用力性横纹肌溶解症（exertional rhabdomyolysis, ERM）患者的最佳诊断路径和管理策略达成共识。本研究旨在描述欧洲、澳大利亚和美国临床医生在ERM诊断、危险因素与严重程度评估及随访管理方面的当前临床实践。该调查最初设计用于描述ENMC研讨会之前欧洲用力性横纹肌溶解症的诊治实践，19份回复在研讨会前获得并在会上展示，会上一致认为将调查扩展到世界其他地区以识别与第276届ENMC研讨会共识建议之间的差距和不一致非常有价值。研究人员预期会发现诊断标准和管理策略的显著差异，反映出缺乏普遍接受的定义和标准化指南。
**关键技术方法**：研究人员开展了一项横断面在线调查，目标群体为调查完成时正在管理ERM的医疗专业人员。调查通过欧洲罕见神经肌肉疾病参考网络（European Reference Network, ERN）、澳大拉西亚神经肌肉网络（Australasian Neuromuscular Network, ANN；代表澳大利亚和新西兰）和Rick's Real Neuromuscular Friends（RRNMF）的成员以公开电子方式分发。参与自愿，回复收集于2024年2月至8月。调查初始问题由三名研究人员（MGS、NK和FK）制定，最终版本经这三名及另外四名研究者（PL、SB、JV和NCV）在线会议商定。调查分为五个部分：受访者概况（9个问题）、指南（1个问题及根据初始答案的3个附加问题）、诊断方法（11个问题）、治疗（3个问题）和随访（6个问题及根据答案的2个附加问题）。数据使用R（版本4.4.1）和RStudio（版本2024.04.2）进行分析。
**研究结果**：
*受访者概况*：来自16个国家代表47家不同医院的54名受访者完成了调查。受访者主要为成人神经科医生，但也包括儿童神经科医生、医学遗传学家和神经生理学家。所有受访者表示每年至少进行1-5次横纹肌溶解症会诊。受访者平均在其专业领域从业21年（范围4-44年）。多数从事成人诊疗（n=32，59%），但相当一部分从事儿童（n=7，13%）或两者兼有（n=15，28%）。
*指南*：12名受访者（22%）表示可获得横纹肌溶解症患者管理指南。其中提及两篇期刊论文和两份指南，一名受访者表示有当地指南可用。
*诊断方法*：调查揭示了在遗传学和神经生理学检测之外诊断工具使用的巨大差异，这两项检测被多数受访者使用，而肌肉超声仅被少数人使用。神经生理学检测在成人神经科医生中使用更为一致，32人中有17人（53%）报告在90-100%的横纹肌溶解症病例中使用，而在治疗儿童或同时治疗成人和儿童的受访者中未形成明确共识。基因检测主要为panel检测（81%，n=44）和全外显子组测序（32%，n=17），单基因Sanger测序较少见（n=8，15%）。神经生理学检测主要通过肌电图（electromyography, EMG）（n=24，50%）或EMG与神经传导研究的组合（40%，n=19）进行。最常进行的其他检测（34份回复）为代谢筛查包括酰基肉碱谱（53%，n=18）、CK（26%，n=9）、甲状腺功能检测（15%，n=5）和免疫学筛查（15%，n=5）。调查显示对于何种CK水平被视为横纹肌溶解症的截断值尚未达成共识（48份有效回复），最常见的回答（38%，n=18）为>10,000 IU/L，但提供的水平在1000 IU/L至40,000 IU/L之间。
*严重程度评估*：患者因横纹肌溶解症入院治疗的频率存在很大差异，19%（n=10）表示"没有或几乎没有病例"或"少数病例"被收治入院，39%（n=21）表示"很多病例"或"大多数或全部病例"被收治入院。治疗（53份回复）在普通病房（26%，n=14）、重症监护病房（2%，n=1）或两者兼有（72%，n=38）进行。横纹肌溶解症的严重程度主要通过实验室检查（93%，n=50）和临床评估（72%，n=39）进行评估，但也使用肾功能（15%，n=8）。使用临床评估确定横纹肌溶解症严重程度在儿科受访者中（3/7）少于成人神经科医生（23/32）或同时治疗儿童和成人的临床医生（13/15）。
*随访*：共45名（83%）受访者在"很多病例"或"大多数或全部病例"中安排了随访，仅1名（2%）回复在"少数病例"中安排随访。没有受访者表示从不安排横纹肌溶解症后的随访就诊。就诊后，35%（n=19）的受访者报告从不提供详细的患者信息，其余至少在少数病例中提供。急性横纹肌溶解症患者的转诊不一致，80%（n=43）的受访者表示至少将少数病例转诊寻求辅助医疗护理，81%（n=44）表示至少将少数病例转诊至其他医学专科进行随访。最常转诊的专科（43份回复）为肾脏科（21%，n=9）、心脏科（14%，n=6）、代谢医学科（12%，n=5）、遗传科（12%，n=5）、风湿科（9%，n=4）、物理医学与康复科（7%，n=3）、物理治疗（7%，n=3）、内分泌科（7%，n=3）、内科（7%，n=3）、运动医学科（5%，n=2）和初级保健（5%，n=2）。
**讨论与结论**：该调查旨在评估欧洲、澳大利亚和美国临床医生对ERM患者的当前诊断方法、危险因素与严重程度评估及随访策略。总体而言，调查发现以神经科医生和儿童神经科医生为主的受访者对ERM几乎没有连贯一致的方法。在诊断方法方面，神经生理学和基因检测似乎被多数受访者使用，而肌肉超声使用罕见，存在一定一致性；但肌肉活检、运动试验和MRI的使用缺乏一致性，MRI在受访者间的临床实践差异最大。MRI在横纹肌溶解症急性期的诊断作用有限，仅显示骨骼肌分解所致水肿，信息价值不高；在随访阶段MRI可能有用，可显示提示遗传诊断的特定脂肪替代模式。神经生理学检测的使用可能过度。Skolka等在最近一项回顾性研究中评估了电诊断检测与基因检测和肌肉活检在66例无诱因横纹肌溶解症患者中的作用，结论是正常EMG不能排除肌病，他们提出基因检测作为无诱因横纹肌溶解症后的一线诊断检测。与此相反，运动试验的作用可能比调查所发现的更大，Nandakumar和Bhai在一项回顾性研究中得出结论，心肺运动试验可识别有复发性横纹肌溶解症发作风险的人群。尽管多数受访者在诊断检查中频繁使用基因检测，但临床实践仍存在很大差异。Scalco等引入了一个用于选择需筛查遗传疾病患者的实用工具，提出若存在RHABDO首字母缩略词中任一标准，应考虑横纹肌溶解症的遗传病因：1）复发性ERM发作；2）事件后8周持续存在的髙CK血症；3）习惯性体育锻炼导致发作；4）血CK>50倍正常上限；5）药物/用药/补充剂及其他外源性和内源性因素不能充分解释横纹肌溶解症的严重程度；6）其他家庭成员受累/其他用力性症状（痉挛、肌痛）。该首字母缩略词的使用被ENMC研讨会采纳，Kruijt等后续研究显示，在具有≥2个RHABDO特征的病人中，11%被鉴定出（可能）致病性变异，≥2个特征的正预测值为14%，负预测值为100%。总体而言，基因检测应作为一线诊断检测，而心肺运动试验可能对无遗传病因但存在用力性症状的个体有用。研究人员发现入院频率存在很大差异。在横纹肌溶解症急性期，应评估肾衰竭风险和入院需求。在ENMC研讨会上，使用McMahon肾损伤风险评分指导入院需求达成了共识，该评分是一种临床预测工具，用于估计横纹肌溶解症患者发生急性肾损伤和需要肾脏替代治疗的风险，纳入年龄、性别、肌肉损伤病因以及就诊时的关键实验室值（包括CK、肌酐、钙、磷酸盐和碳酸氢盐）等变量，根据发生显著肾脏并发症的可能性对患者进行分层。其他研究组探索了使用机器学习和可解释人工智能进行风险评估的方法。在最近的一项研究中，Canta? Türki?等利用一个回顾性队列（1031例急诊科就诊、血清CK水平≥1000 IU/L的患者）建立了基于可解释人工智能的临床决策支持系统框架，采用死亡/肾衰竭复合结局，研究确定肌酐、肌钙蛋白T、钙和白蛋白为模型中的关键预测因子，而CK和肌红蛋白未成为必要预测因子。此类临床决策支持系统的进一步发展可为横纹肌溶解症的急性管理提供巨大益处。受访者间入院差异可能部分反映了他们在评估横纹肌溶解症严重程度和认为何种CK水平为诊断截断值方面的巨大差异。在ENMC研讨会上，就横纹肌溶解症的定义达成了共识，即需要存在肌肉相关症状（肌痛/肿胀/无力）和/或肌红蛋白尿，同时CK水平快速升高超过5000 IU/L，或在ERM情况下超过10,000 IU/L。为确保一致性从而提高对横纹肌溶解症的认识，未来研究应将此定义作为纳入标准。尽管多数受访者在横纹肌溶解症后安排了随访就诊，但很少有人在恢复运动或转诊至物理治疗或运动医学方面提供指导。物理治疗师、运动医学科和/或心理学家的支持有益于恢复运动，调查显示需要国际指南不仅涉及横纹肌溶解症的诊断方法和管理，还需要关于随访和恢复运动的详细患者信息。Kruijt等的发现进一步强调了这一点，该研究报告在60名荷兰运动员和军事人员用力性热射病和ERM队列中，仅10%报告在恢复活动期间获得了积极指导，而90%表示更频繁和密集的随访对康复有益，特别是关于恢复运动的建议。此外，经过验证的问卷显示，30%达到问题性疲劳的阈值，高达13%的评分提示焦虑或情绪障碍，凸显了远超急性事件的广泛生物心理社会负担。这些发现强化了当前结构化多学科随访护理的差距代表了具有可测量后果的临床意义缺陷。由于横纹肌溶解症护理涉及多个医学专科，本研究的主要局限性在于受访者主要为神经科医生和儿童神经科医生。从急诊科或全科医生处开展的调查可获得关于横纹肌溶解症急性管理和随访的额外信息。此外，除一名受访者外，所有受访者均在西方国家执业。澳大拉西亚地区的代表性有限，新西兰无受访者，澳大利亚仅有少量受访者，凸显了未来调查中更广泛参与的必要性。本研究显示即使在神经科医生和儿童神经科医生群体内，横纹肌溶解症的处理方法也存在巨大差异，凸显了制定横纹肌溶解症诊断过程、治疗和随访国际指南的必要性。一个重要步骤是建立未来研究中使用的公认的横纹肌溶解症定义，该定义已在ENMC会议上达成一致。为改善横纹肌溶解症的管理，知识的传播起着关键作用，这正在通过综述、社论和ENMC研讨会来实现。最后，患者可发挥重要作用，因为该知识正由一个新建的患者组织（https://therhabdofoundation.org/）推广。
