关于儿童生长痛危险因素研究解读的回应：观察性研究的局限与关联性发现的价值

《Journal of Children's Orthopaedics》：Response to the Letter to the Editor Regarding “Risk Factor Analysis for Growing Pains in Children: Results of Parental Survey”

　　

尊敬的编辑：

我们衷心感谢编辑给予我们机会，就题为“儿童生长痛的危险因素分析：父母调查结果”的文章回复读者来信。我们也感谢来信作者对我们工作的仔细阅读和深思熟虑的意见。我们感谢他们认识到研究生长痛及其潜在可改变生活方式相关因素的重要性。

来信中的评论对我们研究结果的解读提出了重要考量，我们针对每个主要关切点回复如下。

关切点一：关联与因果关系

我们完全同意来信作者的观点，即我们的观察性病例对照研究无法确立因果关系。我们的目标是在多变量调整后识别与生长痛独立相关的变量，而非推断因果关系。在整篇稿件中，我们报告了多变量回归分析的比值比，并将所识别的变量描述为与生长痛独立相关。

我们承认结论部分的某些措辞可能暗示了比预期更强的因果解读。在流行病学研究中，“危险因素”一词通常用于描述在调整已测量的混杂因素后与结果概率增加相关的变量，并不必然意味着因果关系。尽管如此，我们理解这一术语可能被不同解读，并同意应明确强调我们研究结果的观察性性质。我们认为这一澄清并不改变研究的主要发现。

关切点二：潜在的逆向因果关系

我们感谢作者提出无法排除逆向因果关系的观察。我们同意某些生活方式特征可能是生长痛的结果而非先因。使用我们的研究设计无法明确建立症状与行为因素之间的时间关系，因此替代解释仍然可能存在。

然而，所识别的变量在多变量调整后仍保持统计学显著，表明在考虑已测量的混杂因素后，它们与生长痛独立相关。在稿件中，我们有意将这些发现描述为与生长痛相关，而非导致生长痛。我们的目的并非确立因果关系，而是识别临床相关的特征，以提高临床医生和照护者的认识，并需在前瞻性纵向研究中进一步调查。因此，我们将这些发现视为假设生成性的，而非因果通路的确认。

关切点三：残余混杂

我们同意残余混杂是观察性研究的重要局限。我们分析中纳入的变量基于既往文献、临床经验以及通过照护者问卷获取可靠信息的可行性而选择。尽管我们考虑了众多人口学、产前、生活方式、饮食、运动相关和睡眠相关变量，但我们承认其他因素——包括全身性关节过度活动、维生素D状态、心理社会压力和慢性疼痛家族史——也可能与生长痛相关。

在研究过程中，部分相关信息已考虑在内。标准化临床评估包括肌肉骨骼异常筛查，包括临床相关时评估关节过度活动，照护者问卷收集了生长痛家族史信息。然而，生长痛家族史并不等同于更广泛的慢性疼痛家族史。这些变量未纳入本报告，因为它们并非预设的主要分析的一部分，而其他因素，包括维生素D状态和心理社会压力，在我们的数据集中不可用。

我们同意未来的前瞻性研究纳入这些因素，结合客观临床评估和生物学测量，将进一步提高对生长痛的理解。潜在残余混杂并不否定观察到的关联，但在解读其量级和可能的潜在机制时应予以考虑。

关切点四：选择偏倚和社会经济地位

我们感谢作者就潜在选择偏倚和社会经济地位提出的重要观点。我们承认使用电子问卷可能在理论上排除无法使用或不熟悉个人电子设备的照护者。然而，智能手机在中国高度普及，电子问卷在临床和学校调查中均常规使用。因此，我们相信仅因无法访问或完成电子问卷而被排除的合格参与者数量可能有限。

同时，我们同意社会经济因素——包括父母教育程度、家庭收入和邻里特征——可能影响儿童的健康行为，并可能导致残余混杂。这些指标在本研究中未直接收集。在未来前瞻性多中心研究中纳入这些因素将加强混杂调整，提高研究结果的可靠性和普适性。我们也承认，作为在江苏省及周边地区进行的区域性研究，我们的发现可能反映当地人群特征，应谨慎推广至其他国家和国际人群。

总体而言，我们承认我们的观察性研究无法确立因果关系，且在解读研究结果时应考虑逆向因果和残余混杂。尽管如此，该研究提供了与生长痛相关的生活方式特征的流行病学证据，并为未来前瞻性研究提供了基础，这些研究应纳入标准化诊断标准、客观临床评估以及生物、心理社会和社会经济因素的综合评估。

来信中提出的问题主要涉及观察性证据的解读，而非所报告统计关联的有效性。因此，我们恭敬地认为本研究的主要发现仍得到所提供数据的支持。

感谢您给予我们澄清这些重要问题的机会。

ORCID iD

Pengfei Zheng https://orcid.org/0000-0002-8647-4818