《Nutrition and Health》：Modifiable adiposity-related risk for chronic kidney disease in APOL1 variant carriers: Pilot study results
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背景：载脂蛋白L1（APOL1）基因变异与慢性肾脏病（CKD）的发生相关，但疾病表达似乎取决于代谢和环境修饰因素。肥胖是多种慢性疾病的危险因素。然而，肥胖、体脂与APOL1风险变异介导的肾脏疾病发生之间的关系尚不明确。目的：本研究探讨了APOL1风险变异、营养
背景：载脂蛋白L1（APOL1）基因变异与慢性肾脏病（CKD）的发生相关，但疾病表达似乎取决于代谢和环境修饰因素。肥胖是多种慢性疾病的危险因素。然而，肥胖、体脂与APOL1风险变异介导的肾脏疾病发生之间的关系尚不明确。目的：本研究探讨了APOL1风险变异、营养状况（重点关注人体测量与身体成分）以及CKD个体中部分肾功能生物标志物之间的关系。方法：研究人员对患有CKD的成人进行APOL1变异基因分型，分为APOL1风险组和APOL1非风险组。结果：与既定参考值相比，APOL1风险组表现出更高的体质指数（BMI）、增大的中心性腹部脂肪和更高的体脂（p<0.05）。该组还表现出较高的血清肌酐水平和较低的估算肾小球滤过率（eGFR），均处于异常范围（p<0.05）。结论：这些发现表明，过多的身体脂肪和腹部脂肪是精准营养策略中降低APOL1相关性肾脏疾病CKD风险并支持其管理的重要靶点。此外，有必要在CKD发生前识别携带者，并采用医学营养治疗以预防或延缓疾病进展。图形摘要：这是摘要的可视化表示。
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是全球日益严重的公共卫生问题，影响约7亿人，美国约3550万例。CKD的发生源于遗传、代谢和环境等多重因素，导致肾功能进行性恶化。载脂蛋白L1（apolipoprotein L1, APOL1）基因的G1和G2风险变异在2010年被发现，这些变异可能对某些锥虫（Trypanosoma brucei）引起的昏睡病具有保护作用，但会增加CKD易感性，其机制可能与APOL1在足细胞中成孔活性改变导致离子失衡和渗透性损伤有关。G1变异包含两个非同义单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs），而G2变异涉及六碱基对缺失。携带两个风险等位基因（G1/G1、G2/G2或G1/G2）的个体具有肾脏疾病高风险基因型，新兴证据表明单一风险等位基因也可能增加风险。携带两个APOL1风险等位基因者非糖尿病CKD的几率约为四倍。并非所有APOL1风险变异携带者都会发生肾病，推测干扰素、污染、病毒感染、高血压、肾储备减少和先兆子痫等代谢和环境因素作为"二次打击"可能促进疾病表现。目前，APOL1相关CKD患者中营养状况、代谢生物标志物与肾功能之间的关系仍缺乏充分表征。因此，本研究旨在识别CKD患者中的APOL1风险变异状态，并按基因型评估身体成分、代谢和肾功能生物标志物的关联，以填补营养状况、代谢谱与APOL1相关肾脏疾病关联理解的空白。
研究人员开展了一项横断面观察研究，从美国德克萨斯州休斯顿的一家肾脏病诊所招募成年CKD患者（≥18岁，确诊CKD并签署知情同意书），排除透析和移植受者。最终纳入16名参与者，分为APOL1风险组（n=9）和APOL1非风险组（n=7）。研究人员通过TaqMan? SNP基因分型测定对rs73885319、rs60910145和rs71785313三个位点进行APOL1基因分型，并评估Hardy–Weinberg平衡（HWE）。主要技术方法包括：APOL1基因分型（TaqMan? SNP基因分型测定）、人体测量（身高、体重、腰围WC、臀围，计算体质指数BMI和腰臀比WHR）、身体成分评估（TANITA TBF-310生物电阻抗分析仪测量脂肪量、体脂百分比、瘦体重、总水量）、临床实验室生化检测以及统计比较（独立样本t检验、Mann–Whitney检验、Fisher精确检验、单样本t检验）。
**研究人群和APOL1基因型分布**：25名参与者中16名纳入最终分析。基因型检测显示rs60910145中TT基因型最常见（57.9%），rs73885319中AA最常见（57.9%），rs71785313中II纯合子占主导（68.4%）。三个位点均符合Hardy–Weinberg平衡（p>0.05），表明基因型分布具有群体代表性。
**按APOL1风险状态的临床和人体测量特征**：APOL1风险组与非风险组在年龄、性别、CKD分期、体重、理想体重、BMI分层、WC风险分层、WHR、脂肪量、体脂百分率和瘦体重方面均无显著差异（所有p>0.05）。风险组中78%为女性，BMI分类中78%为超重/肥胖，非风险组中57%为正常体重。
**按APOL1风险等位基因剂量的临床和人体测量特征**：低风险组（n=3）与高风险组（n=6）之间所有分析变量均无显著差异（p>0.05），说明在已确诊CKD人群中，风险等位基因剂量未产生可检测的表型差异。
**与参考值比较的人体测量和身体成分参数**：APOL1风险组平均体重（86.8±20.2 kg）显著高于Devine公式估算的个体参考范围（平均差=28.6 kg, 95% CI 8.7至48.5; p=0.011）。BMI（32.2±9.2 kg/m2）显著高于正常范围（平均差=10.49 kg/m2, 95% CI 3.39至17.60; p=0.009）。腰围（WC）超过WHO增加风险切点（平均差=17.2 cm, 95% CI 3.4至31.0; p=0.021）。体脂百分比（40.9±10.1%）和脂肪量（38.2±15.0 kg）均显著高于临床参考中点（p<0.001和p=0.004），平均差分别为13.5和18.0。
**与参考值比较的肾功能和血清生化标志物**：血清肌酐（1.43±0.52 mg/dL）显著超过参考中点（平均差=0.65 mg/dL, 95% CI 0.10至1.19; p=0.030），估算肾小球滤过率（eGFR, 43.4±15.3 mL/min/1.73 m2）显著低于正常阈值（平均差=–31.1, 95% CI –50.1至–12.1; p=0.011）。其他血清指标（血尿素氮、钠、钾、钙、白蛋白、磷）均在正常范围内。eGFR与人体测量/身体成分变量无显著线性相关，但与血清肌酐呈强负相关（r=–0.97, p=0.006）。
**与参考值比较的尿液和血液学参数**：尿液各项参数（比重、pH、随机肌酐、蛋白/肌酐比、总蛋白）和血液学参数与参考范围均无显著差异（p>0.05），但平均尿蛋白水平和蛋白/肌酐比高于参考限值。
讨论部分指出，APOL1风险变异携带者表现出过多的身体脂肪和腹部脂肪，而风险组与非风险组在CKD队列内没有显著差异，这可能反映了已确诊CKD共有的代谢和炎症负担掩盖了基因型间的可检测表型差异。身体质量指数（BMI）在APOL1流行病学研究中是最常用的肥胖指标，但它无法捕捉体脂分布和身体成分的信息，而腰围（WC）和腰臀比（WHR）反映的中心性肥胖与肾损伤机制更为相关，包括胰岛素抵抗、慢性低度炎症、脂质代谢紊乱和氧化应激。多项大规模研究表明，WC和WHR可独立于BMI预测肾功能下降和CKD发生。在APOL1风险携带者中，中心性肥胖可能作为"二次打击"中的代谢应激源，与遗传易感性协同作用促进肾损伤。此外，升高的血清肌酐和降低的eGFR与既往APOL1风险变异与肾功能受损关联的研究一致，但肌酐受肌肉量影响并非肾脏特异性标志物。研究还提及APOL1转基因小鼠的临床前研究显示雌性小鼠在高脂饮食下体重和脂肪积累增加，支持APOL1变异可能直接参与肥胖相关表型。从营养角度看，控制体重和减少中心性肥胖的干预措施，以及富含抗炎和抗氧化成分的饮食，可能有助于减轻炎症和氧化应激并延缓CKD进展。
结论：本研究强调了营养状况和代谢负担（特别是身体成分）在APOL1相关肾脏疾病中的重要性。总体而言，数据表明营养状况是降低APOL1风险变异携带者CKD风险和管理治疗的精准策略中需要考虑的关键因素。这项初步研究的结果提示，有必要开展更多研究来探讨APOL1风险变异携带者中营养状况与肾脏和代谢健康之间的关系。
