《Nutrition and Health》：The impact of interventions combining nutrition and physical exercise on frailty in old age: A systematic literature review and Synthesis Without Meta-analysis (SWiM)
背景：衰弱在老年人中常见，与营养不足、身体功能下降及脆弱性增加相关。虽然运动对衰弱结局有益，但营养与运动联合干预的证据仍不明确。
目的：系统综述现有证据，探讨营养与运动联合干预对社区居住的衰弱老年人（≥65岁）衰弱状态的影响。
方法：本综述遵循Cochrane手册、2020年PRISMA指南及非荟萃合成（SWiM）指南。在PubMed、CINAHL和Scopus数据库进行检索。纳入明确定义衰弱的随机对照试验（RCT）。两名评审员独立筛选并使用RoB 2.0评估方法学质量。采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）工具评估证据确定性。由于存在异质性，进行了叙述性合成而非荟萃分析。
总结：共识别2447条记录，10篇文献符合纳入标准。两项试验直接评估了衰弱逆转，报告显示结构化运动带来改善，其中一项研究显示联合营养补充剂有额外获益。衰弱逆转的比值比（OR）范围为2至5倍。其他研究报告了行动障碍风险、瘦体重及功能表现的适度改善。证据确定性从低到高不等，受限于小样本量和异质性。
尽管部分研究报告了营养与运动联合干预的有利效果，但现有证据不足以确定营养是否能在运动之外增加额外益处。结构化运动持续改善衰弱相关结局。然而，由于研究数量少且异质性显著，无法得出确切结论。需要进一步开展标准化试验，以阐明营养成分在联合营养-运动干预中对衰弱管理的作用。
背景
老年人（≥65岁）在全球人口中所占比例日益增长，其中80岁以上年龄组增长最快。随着人口老龄化，衰弱人数预计将显著增加。2021年一项关于人群水平衰弱的综述发现，12%的老年人受到身体衰弱影响，女性患病率（15%）略高于男性（11%）。
衰弱的特点是生理储备减少和对应激源的脆弱性增加，导致跌倒、住院和死亡风险升高。它与营养不足和体力活动低下密切相关。目前国际上尚无衡量老年人衰弱的统一标准，但存在多种衰弱评估工具，其中Fried表型是最常用的测量方法之一，通过五项标准定义身体衰弱：非自愿性体重减轻、自述疲劳、虚弱、步速缓慢和/或体力活动低下。其他衰弱测量方法包括临床衰弱量表（Clinical Frailty Scale）和埃德蒙顿衰弱量表（Edmonton Frail Scale）。
多项因素被确定与衰弱显著相关，包括高龄、女性、低体重指数（BMI）、独居和体力活动水平低。肌少症是衰弱概念的重要组成部分。衰老过程伴随肌肉质量的逐渐和进行性丧失，以及力量和身体耐力的下降，在久坐的老年人中尤为普遍。此外，患有糖尿病、认知障碍和抑郁症等合并症的人群风险更高。蛋白质和微量营养素缺乏会导致能量不足和肌肉流失，而体育锻炼有助于维持力量和活动能力。营养相关缺陷可通过早期干预加以预防，从而促进老年健康。充足营养通过提供肌肉和生理功能所需的能量和必需营养素，有助于限制与年龄相关的肌肉质量、力量和功能能力下降。饮食调整也可能有助于改善老年人的生活质量和健康状况。
衰弱老年人是社会中最脆弱的群体之一，其生理储备显著减少，常伴有营养不良，并且跌倒、住院和失去独立性等不良后果的风险很高。证据表明，体育锻炼可以改善功能能力并减少衰弱。一项对23项系统综述的概览发现，体育活动、营养和多组分干预措施可以预防或逆转社区居住的50岁及以上老年人的衰弱。每周至少两次的抗阻训练被证明可以有效逆转衰弱，而将运动与营养支持相结合可产生最大益处，但单独的营养干预效果不确定且通常较小。然而，该综述纳入了中年人和衰弱前期人群，使其对已满足明确衰弱标准的老年人的直接适用性较低。
尽管单靠体育锻炼已显示出有益效果，但在社区居住的衰弱老年人中，将运动与营养策略相结合的潜在协同效应尚未明确确立。阐明此类联合干预的效果对于指导未来旨在预防或缓解衰弱的临床建议十分必要。因此，本研究旨在系统综述现有证据，探讨营养与运动联合干预对社区居住的衰弱老年人（≥65岁）衰弱状态的影响。具体而言，解决了以下研究问题：目前关于营养与运动联合干预对衰弱状态影响的证据有哪些？
方法
研究设计与注册：本系统综述按照Cochrane干预措施系统评价手册、PRISMA 2020指南和非荟萃合成（SWiM）报告指南进行实施和报告。研究方案已在PROSPERO前瞻性注册。
纳入标准：使用PICO框架定义纳入标准。人群为社区居住的65岁及以上衰弱老年人；干预为任何结合营养成分与体育锻炼的干预；比较组为常规护理、无干预或对照条件；结局为衰弱状态或严重程度的变化，包括衰弱逆转。符合条件的试验设计为经同行评议的随机对照试验（RCT），以英文发表，无出版年份限制。衰弱必须使用明确的评判标准或测量工具进行定义。排除包含衰弱前期、非衰弱、居住在养老机构或主要诊断为其他疾病或进食相关障碍的研究。
检索策略：于2024年5月13日对PubMed、CINAHL和Scopus数据库进行全面检索，随后于2025年5月21日和2026年1月9日更新检索。由第一作者（JJ）在PubMed中进行初步检索以识别相关关键词。随后在与一位经验丰富的大学图书馆员合作下，制定了包含与衰弱、衰老、营养、体育锻炼和RCT相关的受控词汇和自由文本术语的检索块。手动检索了纳入文献的参考文献列表。在ClinicalTrials.gov上进行了检索以确保纳入最新出版物。
研究筛选：两名评审员（JJ和IAH）使用Rayyan独立筛选标题和摘要。获取所有符合纳入标准或资格不确定的文献全文。分歧通过讨论解决，必要时由第三名评审员（ER）仲裁。
数据提取：使用基于Cochrane手册的标准化数据提取表提取信息：研究特征、参与者特征、干预和比较组详情、结局指标和研究结果。数据由两名评审员提取，分歧通过全组讨论解决。
偏倚风险评估：两名评审员使用修订版Cochrane偏倚风险工具（RoB 2.0）独立评估每篇纳入文献的偏倚风险。评估五个领域：随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择性。每个领域被评为低风险、有一定担忧或高风险，并为每篇文献生成总体判断。
证据确定性：采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法评估纳入研究的证据确定性。证据根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚评为极低、低、中等或高确定性。两项直接评估衰弱逆转作为结局的研究纳入GRADE评估和结果摘要表。三项报告与衰弱密切相关的结局的研究也纳入结果摘要表，但考虑到它们与衰弱的间接性而进行评估。五项调查与衰弱间接相关结局的文献被排除在GRADE评估之外，并以叙述方式合成。
数据合成：由于研究设计、干预组分、衰弱定义和结局指标的显著异质性使得荟萃分析不合适，故采用SWiM方法。与哥德堡大学的统计学家确认了荟萃分析不可行的决定。尽管研究方案最初按干预特征分组，但事后决定按结局域分组以提高清晰度、可比性和临床相关性。根据SWiM指南，综合过程涉及透明的分组、明确说明和证明合成方法的合理性、一致报告效应指标、结构化呈现结果，以及考虑证据的确定性和局限性，以确保个体研究数据与整体结论之间的清晰联系。采用叙述性合成总结研究结果，并根据干预组分和结局比较结果。结局分组反映直接的衰弱逆转以及与衰弱相关或构成衰弱一部分的结局，如行动障碍、瘦体重和功能表现。效应估计值使用各文献的原始指标报告。未应用数据转换。通过评估干预和比较组特征、随访时间和结局测量工具的差异来叙述性地检验异质性。为了增强透明度并支持SWiM方法，构建了一个汇总表，展示不同结局的效应方向和大小。GRADE评级与合成结果一同呈现，以将证据强度置于背景中。
结果
研究选择：检索过程识别出2447篇文献。去除重复后，筛选了1558篇标题和摘要，导致33篇全文文献接受资格评估。十篇文献符合纳入标准并被纳入综述。最常见的排除原因是：纳入衰弱前期或非衰弱参与者、参与者主要诊断为其他疾病、不符合研究设计、居住在养老院、缺乏体育锻炼组分或结局与衰弱无关。
研究特征：10篇纳入文献来自荷兰、日本、西班牙和一项涵盖11个欧洲国家的多中心研究。六篇荷兰文献源自同一队列。样本量范围从62到159名参与者，但SPRINTT多中心研究除外。参与者平均年龄从78到81岁，女性比例从54%到100%。衰弱评估方法差异很大，六篇文献使用研究特定的衰弱量表，两篇应用Fried衰弱表型，一篇结合Fried表型和埃德蒙顿衰弱量表，另一篇评估构成衰弱的部分选定组分。
偏倚风险评估：两篇文献被评为低偏倚风险，两篇有一定担忧，六篇为高风险。高风险偏倚主要反映了缺失结局数据和结局测量的局限性。
干预特征：干预措施在设计、强度和持续时间上差异很大。荷兰队列文献包括为期17周的计划，包括每日食用富含微量营养素的水果和乳制品，配合每周两次监督下的团体锻炼计划。一项研究提供了含15克蛋白质的蛋白质强化乳制饮料，结合每周两次、持续24周的监督下中等强度抗阻训练。另一项研究评估了每日补充乳脂肪球膜胶囊，结合每周两次、每次60分钟、持续12周的监督下中等强度抗阻训练。在一篇文献中，提供了关于最佳能量摄入和最低所需蛋白质摄入的营养信息，结合每周五天、每次65分钟的监督下团体锻炼。此外，低钙二醇水平的参与者接受了维生素D补充剂。多中心研究将个性化营养建议与中等强度的有氧、力量、平衡和柔韧性训练相结合，在中心和家中进行，每年进行，总持续时间长达三年。
评估结局：纳入文献的主要结局是衰弱逆转。其他与衰弱相关或构成衰弱一部分的相关结局包括行动障碍、瘦体重和功能表现。五项研究报告了其他结局，如心理健康、食欲和感官知觉、身体成分以及营养和代谢生物标志物。这些研究被保留用于叙述性合成，因为它们涉及与衰弱相关的机制领域，并为衰弱干预的营养维度提供了背景洞察。
研究结果的合成：研究按结局域分组以增强清晰度和临床相关性：衰弱状态严重程度变化和衰弱逆转；间接衰弱相关结局；背景机制结局。
在衰弱状态严重程度变化和衰弱逆转方面，两篇文献评估了衰弱逆转，均证明了结构化运动的临床意义益处。Kim等人发现接受MFGM补充剂结合监督下运动的参与者衰弱逆转的可能性显著更高，干预后衰弱逆转可能性是3.12倍，四个月随访时为4.67倍。Tarazona-Santabalbina等人报告，在24周的多组分运动计划中，31.4%的参与者从衰弱逆转为健壮，而对照组为零。参加≥50%课程的参与者的调整后比值比为4.4。在两篇文献中，效应方向一致有利于结构化运动。尽管Kim等人报告了同时接受运动和MFGM补充剂的组的有利结局，但未能证明营养组分的统计学显著附加效应。
在间接衰弱相关结局方面，多中心研究中，接受多组分干预的参与者发生行动障碍的风险降低了22%。Tieland等人报告，蛋白质补充剂结合抗阻训练在24周后将瘦体重从47.2 kg增加到48.5 kg，而安慰剂加运动组未见改善。Chin A Paw等人发现，接受运动干预的参与者的功能表现提高了8%，而对照组下降了8%。
在背景机制结局方面，五篇文献报告了背景机制结局而非直接衰弱结局。17周的运动和/或富含微量营养素的食物未能改善衰弱人群的心理健康。未检测到食欲或感官知觉的可测量改善，仅观察到运动相关的小幅瘦体重保持和能量摄入轻微增加。富含微量营养素的食物导致骨量和骨钙的小幅但显著改善，而运动保持了瘦体重。富含微量营养素的食物改善了营养和代谢生物标志物，包括B族维生素显著增加和高半胱氨酸及甲基丙二酸等代谢缺乏标志物的降低。
证据确定性：GRADE评估表明，主要结局衰弱逆转的确定性较低，降级主要由方法学局限性和不精确性驱动。三项提供间接证据的研究中，行动障碍的证据确定性为高，而瘦体重和功能表现的确定性为低。在所有分级结局中，证据的整体强度最一致地受到研究设计问题和精确度不足的限制。
整体合成：在各结局域中，包含结构化运动的干预通常在衰弱逆转、行动障碍、瘦体重和功能表现方面显示出有利的效应方向，但这些效应的幅度和确定性在研究间有所不同。一项文献报告了接受运动联合MFGM补充剂的参与者的有利结局，然而，未能证明营养组分在运动之外的统计学显著附加效应。研究间的显著异质性，包括衰弱定义的差异、短随访期和小样本量，导致了结果的变异性。总体而言，尽管营养与运动联合干预可能对衰弱相关结局有益，但营养干预在运动之外提供附加效应的程度仍不清楚。证据确定性从低到高不等，取决于所评估的结局。
讨论
结果讨论：本研究旨在系统综述现有证据，探讨营养与运动联合干预对社区居住的衰弱老年人（≥65岁）衰弱状态的影响。共识别十篇文献。主要发现是，接受结构化运动干预的参与者更有可能实现衰弱逆转。Kim等人报告了联合运动和营养干预后的有利结局，干预组衰弱逆转的几率几乎是五倍。同样，Tarazona-Santabalbina等人发现，多组分运动计划的参与者逆转衰弱并变得健壮的可能性是对照组的两倍以上。在行动障碍风险、瘦体重和功能表现方面也观察到了适度改善。总体而言，本综述的证据表明多模式干预可能有益。然而，现有证据无法确定营养干预在运动之外的独立或附加效应。
只有两篇纳入文献将衰弱逆转确定为主要结局。然而，其他几项研究检查了与衰弱密切相关的结局以及背景机制结局。这些因素，如食欲和心理健康，已知会影响老年人衰弱的发展和进展。例如，食欲丧失已被证明会导致能量和营养素摄入减少，增加体重减轻、营养不良和随后衰弱的风险。同样，不利的心理结局，包括抑郁症状和孤独感，已被证明与衰弱状态显著相关。低水平的心理健康可能会随着每个额外的衰弱定义缺陷而进一步恶化，突显了全面方法在衰弱预防中的重要性。此外，针对心理健康的短期干预和食欲干预的有限影响表明，可能需要持续和全面的策略才能实现临床上有意义的结局。
这些发现强调了结构化运动干预在社区居住的衰弱老年人护理中的相关性。这种联合方法的生物学原理可能与肌肉需要充足的能量和营养素供应，特别是蛋白质，以最大化训练益处的需求有关。定期的有氧和抗阻运动计划已被证明可以对抗肌少症的许多方面，从而减轻衰弱，而充足的营养，尤其是足够的蛋白质和能量摄入，可以帮助限制和治疗与年龄相关的肌肉质量、力量和功能能力损失。将适当的蛋白质摄入与运动相结合被认为是维持肌肉功能和对抗作为衰弱组成部分的肌少症发展的最佳选择。
总体而言，研究结果表明，针对社区居住的衰弱老年人的有效干预证据仍然有限。现有证据在衰弱评估方法、干预类型和评估结局方面存在异质性。尽管文献数量少和不一致的标准化衰弱评估限制了解释，但现有证据表明基于运动的干预对衰弱老年人有益。在与衰弱相关或构成衰弱组成部分的结局中观察到了改善；然而，衰弱评估方法和干预设计的异质性限制了就衰弱状态的临床有意义变化得出确切结论的能力。鉴于衰弱是一种多维状况，有效的干预可能需要整合而非孤立的方法。这些发现强调了需要进一步研究以确定将营养支持与定制运动相结合的干预措施是否有助于延缓衰弱的进展。需要进行精心设计的研究，采用标准化的衰弱测量方法，以加强证据基础并为这一人群制定一致的临床指南提供信息。特别是，需要专门评估营养干预措施的RCT，无论是单独还是与运动结合，以阐明营养在衰弱预防和管理中的作用。还需要进一步研究以确定哪些营养策略最有效。
优势与局限性：本综述的一个关键方法学优势是所有检索和筛选步骤均由两名评审员独立完成，最初得到大学图书馆员的支持。遵循了PRISMA指南，确保综述过程的每一步都得到清晰记录，从而降低了研究识别和选择中的偏倚风险。为进一步提高方法学严谨性，两名评审员独立筛选和评估所有文献，最大限度地减少了主观影响并增加了选择过程的可靠性。此外，合成遵循了SWiM报告指南，为研究分组、合成程序和结果的透明呈现提供了一个结构化框架。由于研究结果旨在为未来临床指南的制定做出贡献，因此需要高标准的方法学。因此，仅纳入RCT设计，因为一般认为这些设计在评估干预效果时提供高水平证据和较低的偏倚风险。
此外，纳入需要明确描述的衰弱识别标准。然而，由于缺乏标准化的衰弱评估，纳入文献中衰弱的定义和测量方法差异很大。这种变异很可能影响了结果。这种变异性也导致了整体合成中观察到的异质性和GRADE评估中因不一致性而降级。选择不将纳入仅限于使用标准化衰弱工具的研究，使得能够纳入更广泛的相关文献，否则这些文献可能会被排除。尽管如此，本综述纳入的文献提供了足够清晰和透明的关于如何评估衰弱的描述。
在解释研究结果时需要考虑一些其他局限性。首先，由于干预措施、衰弱定义和结局指标的显著异质性，无法进行荟萃分析，限制了得出强有力的、可推广的结论的能力。由于衰弱评估方法随时间演变，且在纳入研究中并未统一应用，衰弱定义和分级方式的变异性可能影响了参与者特征的可比性。在这种情况下，SWiM的使用提供了一种结构化和透明的方法来合成证据，但它并没有消除异质性带来的固有约束，这体现在宽的置信区间和无法跨研究合并结果上。
其次，纳入研究在方法学质量和背景方面差异显著。常见问题包括小样本量、高退出率以及其他方法学弱点，如因失访导致的选择偏倚，这是老年医学研究中的一个常见问题。这些因素可能影响了结局并扭曲了整体结论。
第三，只有一篇文献是在多个地点进行的，导致样本量大大增加，可能比其他研究更具代表性。在不同地理区域进行更广泛的参与者招募可以增强未来研究结果的普适性。
第四，一些纳入研究在综述期内较早发表，导致最早和最晚发表文献相隔数年。因此，在解释研究结果时应考虑方法学随时间的潜在发展。这些方法学差异可能导致效应估计值的变异，并导致早期研究的偏倚风险降级。例如，综述期早期的文献通常缺乏盲法并使用较不标准化的衰弱标准，而近期研究采用了更严格的方法学和更现代的身体功能测试。
第五，偏倚风险评估表明早期文献存在方法学局限性，增加了偏倚报告或干预组间差异干预的可能性。此外，GRADE评估表明除一篇文献外所有文献的证据确定性均为低，先前提到的缺乏荟萃分析进一步限制了整体结论的强度。
第六，六篇文献基于相同的老年人队列，引发了对队列特定效应的担忧，这可能限制研究结果对其他衰弱老年人群体的普适性。这种重叠也可能使整体结论产生偏差。然而，它们的共享队列背景应在解释研究结果的一致性和普适性时予以考虑。尽管将这些六篇文献视为单一研究可能更为合适，但它们不同的关注领域证明了分别呈现它们的合理性，以确保其各自贡献被准确捕捉。
最后，检索策略仅限于衰弱老年人，导致符合条件的文献数量相对较少。纳入衰弱前期老年人的研究可能会识别出更大的证据基础，并可能为在衰弱发生和发展过程中更早干预的潜力提供有价值的见解。未来的研究还应包括更多样化的队列和环境，以增强研究结果的适用性。然而，仅纳入明确定义和评估衰弱的文献的决定确保了营养和体育锻炼干预措施在一个明确定义的衰弱人群中得到评估，从而增强了综述的内部有效性。这一决定因此导致了较小的证据基础，有助于将研究中观察到的有限确定性和异质性置于背景中。
结论
本系统综述的结果表明，虽然营养与运动联合干预可能改善衰弱相关结局，但观察到的益处主要归因于运动组分。现有证据不足以确定营养干预在运动之外的特定贡献。尽管纳入的研究在设计和范围上各不相同，但总体证据表明，将运动与营养策略相结合可能在特定生理和功能结局方面提供改善。然而，现有研究数量有限以及衰弱评估、干预类型和人群之间的显著异质性限制了就其对衰弱状态的整体有效性得出确切结论的能力。未来的研究将受益于更标准化的衰弱测量方法、更清晰的干预描述、更长的随访期以及更多的评估营养干预措施的RCT，无论是单独还是与运动结合。需要进一步研究以阐明营养组分在联合营养-运动干预中的作用，并为制定基于证据的衰弱预防和管理临床指南提供信息。
